Como funcionam os inibidores de CDK4/6: Segurando o freio do ciclo celular

O freio que eles reforçam

No início do G1, a proteína de retinoblastoma (RB) liga-se aos fatores de transcrição E2F e mantém os genes necessários para a síntese de DNA desligados. Os sinais de crescimento aumentam a ciclina D, que ativa CDK4 e CDK6; essas quinases fosforilam RB, liberando E2F e comprometendo a divisão da célula.

Os inibidores de CDK4/6 bloqueiam essa fosforilação, então RB permanece ativo, E2F permanece ligado e as células param em G1.

Por que RB deve estar intacto

Se um tumor perdeu RB1, não há freio para segurar e a inibição de CDK4/6 faz pouco. A perda de RB é incomum no câncer de mama com receptor hormonal positivo, o que é um dos motivos pelos quais a classe funciona bem ali, mas é um mecanismo de resistência reconhecido.

Alterações na via relacionada - perda de CDKN2A, amplificação de ciclina E (CCNE1) ou ativação de alterações de CDK6 - também podem atenuar o efeito porque permitem que o ciclo celular prossiga em torno de CDK4/6.

Combinação com terapia endócrina

No câncer de mama com receptor hormonal positivo, a sinalização de estrogênio impulsiona a ciclina D. O bloqueio desse sinal com um inibidor de aromatase ou fulvestrant e o bloqueio direto de CDK4/6 atingem o mesmo eixo em dois pontos. A combinação melhora a sobrevida livre de progressão e, em alguns ensaios, a sobrevida global, versus terapia endócrina isoladamente.

Abemaciclibe também é usado após cirurgia em doença positiva para receptor hormonal de alto risco.

Como as três drogas diferem

Palbociclib e ribociclibe são administrados em um esquema de 3 semanas com e 1 semana de folga e causam neutropenia limitante da dose; ribociclibe requer adicionalmente intervalo QT e monitoramento hepático. Abemaciclib é mais potente contra CDK4 do que CDK6, é administrado continuamente, causa mais diarreia e neutropenia menos grave e tem atividade de agente único.

Essas diferenças afetam mais o monitoramento e a tolerabilidade do que o envolvimento do mecanismo.

Existe um diagnóstico complementar?

Não há teste molecular complementar para inibidores de CDK4/6. A elegibilidade depende do tumor ser positivo para receptor hormonal e HER2 negativo pela imuno-histoquímica padrão, não no sequenciamento de CDK4, CDK6, CCND1 ou RB1. O teste RB1 de rotina não é recomendado, porque a perda de RB é incomum neste cenário e um resultado negativo não alteraria atualmente o tratamento de primeira linha.

Isto contrasta com o alpelisib, que requer uma mutação PIK3CA. Quando um inibidor CDK4/6 para de funcionar, as escolhas da próxima linha são cada vez mais orientadas pelo sequenciamento para uma alteração ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN ou BRCA, em vez de testar novamente o próprio eixo CDK4/6.

Principais conclusões

• ·Os inibidores de CDK4/6 interrompem a fosforilação de RB, mantendo o freio RB-E2F ativado e parando as células em G1.
• ·Eles precisam de uma via RB intacta; A perda de RB1 e a amplificação da ciclina E causam resistência.
• ·Palbociclib, ribociclibe e abemaciclib diferem em cronograma, toxicidade e seletividade de CDK4 versus CDK6.