MDM2 и MDM4: двойной тормоз на стр. 53

Два белка, две работы

MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3. Он связывает домен трансактивации р53, добавляет цепи убиквитина, которые нацелены на р53 для протеасомного разрушения, и помогает экспортировать р53 из ядра.

MDM4 лишен лигазной активности. Он связывает ту же область р53 и просто не дает ему включить целевые гены. Эти два белка также гетеродимеризуются, а MDM4 стабилизирует MDM2, поэтому они работают как единое целое.

Петля авторегуляции

MDM2 сам по себе является геном-мишенью р53. Когда p53 активируется, он стимулирует экспрессию MDM2, а новый MDM2 затем снижает уровень p53. Эта петля отрицательной обратной связи поддерживает пульсирующую и самоограничивающуюся активность р53.

Сигналы стресса прерывают петлю: киназы, повреждающие ДНК, фосфорилируют как p53, так и MDM2, чтобы ослабить их взаимодействие, а белок ARF из локуса CDKN2A связывает MDM2 и блокирует его.

Что означает усиление

Амплификация MDM2 характерна для хорошо дифференцированной и дедифференцированной липосаркомы, где она обычно возникает с амплификацией CDK4 в той же области хромосомы 12 и используется в диагностических целях. Это также наблюдается в подмножествах многих других видов рака.

Амплификация MDM4 рецидивирует при меланоме, раке молочной железы и ретинобластоме. Оба события представляют собой способы подавления р53, сохраняя при этом последовательность TP53 нетронутой.

Ингибиторы MDM2 и требования TP53

Ингибиторы MDM2 (класс нутлина и клинические агенты, такие как миладеметан и бригмадлин) действуют, занимая p53-связывающий карман MDM2, высвобождая p53 для накопления и действия.

Это помогает только в том случае, если опухоль все еще содержит функциональный р53 дикого типа. В опухолях с мутацией TP53 препарат высвобождает нефункциональный белок и, как ожидается, не будет работать, поэтому статус TP53 является важным контекстом для любой стратегии, направленной на MDM2.

Чтение отчета

Вызов амплификации MDM2 или MDM4 следует интерпретировать наряду с секвенированием TP53, методом числа копий и пороговым значением, а также типом опухоли, поскольку диагностический вес амплификации MDM2 различается в зависимости от контекста.

Амплификация представляет собой определение количества копий гена, а не прямую меру того, насколько сильно р53 подавлен в этой опухоли.

Ключевые выводы

• ·MDM2 разрушает р53; MDM4 блокирует трансактивацию p53; они действуют вместе.
• ·MDM2 представляет собой мишень p53, создающую самоограничивающуюся петлю обратной связи, которая прерывает сигналы стресса.
• ·Амплификация MDM2 помогает диагностировать липосаркому; Амплификация MDM4 часто встречается при меланоме и раке молочной железы.
• ·Ингибиторы MDM2 требуют, чтобы TP53 дикого типа был правдоподобным.