p21 и p27: Ингибиторы CIP/KIP CDK

Два семейства ингибиторов CDK

Клетки имеют два структурно различных набора ингибиторов CDK. Белки INK4 (включая p16 из CDKN2A) действуют только на CDK4 и CDK6. Белки CIP/KIP, p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) и p57 (CDKN1C), действуют более широко в комплексах циклин E-, A- и B-CDK.

Этот более широкий охват означает, что белки CIP/KIP могут останавливать цикл более чем в одной точке.

p21 как эффектор p53

p21 представляет собой прямую мишень транскрипции p53. Когда p53 стабилизируется за счет повреждения ДНК, индуцированный p21 ингибирует циклин E-CDK2 и вызывает арест G1, а также способствует длительному аресту G2 и старению.

Поскольку р21 находится ниже р53, опухоли, которые инактивируют р53, теряют индукцию р21 без необходимости изменения самого гена CDKN1A.

p27 как дозозависимый супрессор опухоли

Уровни p27 высоки в покоящихся клетках и падают, когда клетки стимулируются к делению, в основном за счет деградации, опосредованной SCF-SKP2. Даже частичное снижение уровня р27 может способствовать пролиферации, что делает его гаплонедостаточным опухолевым супрессором.

При некоторых видах рака р27 не теряется, а экспортируется в цитоплазму после фосфорилирования АКТ, где он не может ингибировать ядерные CDK и может даже способствовать миграции клеток.

Усложняющая роль в комплексах CDK4/6

Белки CIP/KIP не являются чисто ингибирующими. В определенных концентрациях они действуют как факторы сборки, которые помогают циклину D связывать CDK4/6, а секвестрация p21 и p27 циклином D-CDK4/6 высвобождает циклин E-CDK2.

Такое двойное поведение является одной из причин, по которой биологию CIP/KIP труднее обобщить, чем белки INK4, и почему простые показания высокого или низкого уровня могут вводить в заблуждение.

Примечания по интерпретации

Низкое окрашивание р21 или р27 при иммуногистохимическом исследовании является частым признаком агрессивных опухолей, но оно отражает множество возможных причин и не является специфическим тестом для выявления поражения какого-либо одного пути.

Мутации CDKN1B действительно встречаются, особенно в некоторых нейроэндокринных опухолях, и их следует интерпретировать с той же осторожностью, что и любой другой вариант.

Ключевые выводы

• ·p21 и p27 являются широкими ингибиторами CDK, в отличие от CDK4/6-специфичных белков INK4.
• ·p21 представляет собой эффектор p53; p27 представляет собой дозочувствительный опухолевый супрессор, который часто неправильно локализуется при раке.
• ·Белки CIP/KIP также помогают собирать комплексы циклин D-CDK4/6, что усложняет интерпретацию.
• ·Потеря функции обычно происходит из-за уровня или местоположения, а не мутации.