KRAS vs NRAS vs HRAS：三个 RAS 基因，不同的癌症

相同的开关，不同的尾部

所有三种 RAS 蛋白都在活性 GTP 结合状态和非活性 GDP 结合状态之间循环，将信号从受体传递到 RAF-MEK-ERK 和 PI3K 通路。它们的前 165 个氨基酸几乎相同。

它们在 C 末端高变区出现分歧，该区域控制每种蛋白质附着在膜上的方式和位置。这将同种型路由到稍微不同的膜微域和下游输出。

KRAS

KRAS 是总体上最常突变的 RAS 基因。它在胰腺癌（约 90%）、结直肠癌（约 40%）和肺腺癌（约 30%）中占主导地位，密码子 12 是主要热点。

KRAS G12C 现在可直接与共价抑制剂（sotorasib、adagrasib）联用治疗肺癌，并且针对 G12D 的药物正在试验中。

NRAS

NRAS 突变在皮肤黑色素瘤（约 15% 至 20%）以及急性髓性白血病和其他血液癌症的子集中最为突出，密码子 61 与密码子 12 是常见位点。

NRAS 突变黑色素瘤与攻击行为相关，MEK 抑制具有适度的单药活性；组合策略正在研究中。

HRAS

HRAS 突变相对罕见，但却是特定癌症的特征：头颈鳞状细胞癌、唾液腺肿瘤、膀胱癌和甲状腺癌。种系 HRAS 变异会导致科斯特洛综合征（一种 RAS 病）。

法尼基转移酶抑制剂替比法尼 (tipifarnib) 利用了 HRAS 与 KRAS 和 NRAS 不同的事实，即膜附着仅依赖法尼基化，并且在 HRAS 突变头颈癌中显示出活性。

解释说明

测试组通常涵盖所有三个基因，但结果应具体说明哪个基因和哪个密码子，因为治疗相关性是同种型和变体特异性的。

在结直肠癌中，激活 KRAS 或 NRAS 突变（扩展 RAS 测试）都预示着抗 EGFR 抗体不会带来益处；这是为了特定目的而对亚型进行分组的一种情况。

要点

• ·KRAS、NRAS 和 HRAS 共享几乎相同的核心，但膜锚定不同。
• ·KRAS 在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中占主导地位；黑色素瘤和某些白血病中的 NRAS； HRAS 在头颈、膀胱和唾液腺肿瘤中的应用。
• ·成药性不同：KRAS G12C 抑制剂、NRAS 的 MEK 策略、HRAS 的替比法尼。
• ·在结直肠癌 KRAS 和 NRAS 组中进行扩展 RAS 测试，以预测抗 EGFR 耐药性。