NF1 和神经纤维蛋白：RAS 的刹车

神经纤维蛋白作为 RAS-GAP

RAS 蛋白与 GTP 结合时具有活性，而当 GTP 水解为 GDP 时则失活。 RAS 自行缓慢水解 GTP； GTP 酶激活蛋白 (GAP) 可以将这一过程加速几个数量级。

神经纤维蛋白是大多数细胞中两个主要 RAS-GAP 之一。当它丢失时，RAS 会更长时间地保持其 GTP 结合活性状态，从而增强通过 RAF-MEK-ERK 的信号传导，并在较小程度上增强 PI3K 的信号传导。

1 型神经纤维瘤病

种系功能丧失的 NF1 变异会导致 1 型神经纤维瘤病，伴有咖啡斑、皮肤和丛状神经纤维瘤、视神经胶质瘤、学习差异以及恶性周围神经鞘瘤和某些白血病的风险增加。

与其他肿瘤抑制综合征一样，当第二个 NF1 等位基因也丢失时就会出现肿瘤。

散发性癌症中 NF1 缺失

体细胞 NF1 失活在黑色素瘤（与 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤不同的亚型）、胶质母细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌等中反复出现。

由于 NF1 缺失激活与 RAS 突变相同的通路，因此出于研究目的，这些肿瘤通常与 RAS 通路改变的癌症分组，尽管 NF1 缺失更难可靠检测。

针对后果

没有办法恢复丢失的肿瘤抑制因子，因此治疗以下游途径为目标。 MEK 抑制剂塞美替尼 (selumetinib) 被批准用于治疗 1 型神经纤维瘤病儿童有症状且无法手术的丛状神经纤维瘤。

在 NF1 突变型癌症中，MEK 抑制在某些情况下显示出活性，但作为单一药物通常不如针对激活激酶突变的药物有效，并且正在探索组合药物。

解释说明

NF1 是一个非常大的基因，具有许多可能的功能丧失变体和假基因，因此所谓真正的失活，特别是拷贝丢失和剪接变体，需要有能力的检测。

肿瘤中的体细胞 NF1 改变本身并不表明 1 型神经纤维瘤病；这是临床上进行的种系诊断。

要点

• ·神经纤维蛋白加速 RAS GTP 水解；失去它会延长 RAS 激活时间。
• ·种系 NF1 缺失会导致 1 型神经纤维瘤病，伴有神经鞘瘤和神经胶质瘤。
• ·体细胞 NF1 缺失会激活黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肺癌和其他癌症中的 RAS-MAPK。
• ·MEK 抑制（司美替尼）治疗丛状神经纤维瘤；癌症活动的变化更大。