KRAS 基因功能
KRAS 原癌基因、GTPase
概述
KRAS 在约 90% 的胰腺导管腺癌、约 40% 的结直肠癌和约 25% 的肺腺癌中发生突变，使其成为人类癌症中最常见的突变癌基因。密码子 12 突变（G12C、G12D、G12V）和 G13D 会损害 GTP 水解，将 KRAS 锁定在驱动 RAF/MEK/ERK 增殖和 PI3K/AKT 生存信号传导的组成型活性状态。 G12C 独特的半胱氨酸使第一个直接 KRAS 抑制剂成为可能：sotorasib 和 adagrasib，已被批准用于 KRAS G12C 突变 NSCLC。适应性耐药是通过继发性 KRAS 突变、等位基因转换和旁路 RTK 上调而出现的，从而推动了 SHP2 和 EGFR 抑制剂的联合策略。导致胰腺癌和结直肠癌的非 G12C 突变（G12D、G12V）仍然更难靶向。
分子机制
机制总结
致癌 KRAS 突变（G12C、G12D、G12V、G12R）会损害内在 GTP 酶活性并阻断 GAP 蛋白刺激，将 KRAS 永久锁定在 GTP 结合活性状态，并持续驱动 RAF/MEK/ERK 增殖和 PI3K/AKT/mTOR 生存信号传导。 G12C 独特的半胱氨酸亲核体启用了第一个共价 KRAS 抑制剂 - sotorasib 和 adagrasib - 通过 switch-II 口袋结合将 KRAS G12C 捕获在非活性 GDP 结合构象中。非 G12C 突变（G12D、G12V）导致 >70% 的胰腺 KRAS 病例缺乏亲核半胱氨酸，从而激发泛 RAS 抑制剂、SHP2 抑制剂和 KRAS 靶向蛋白降解剂。
分步机制
生长因子受体激活（例如 EGFR）将 GRB2-SOS 招募到膜上。 SOS 催化 KRAS 上的 GDP→GTP 交换，产生活性 GTP 结合构象。
GTP-KRAS 在开关 I（残基 30-38）和开关 II（残基 59-76）中经历构象变化，产生 RAF、PI3K 和 RALGDS 识别的效应器结合表面。
GTP-KRAS 结合并激活 BRAF（和 CRAF），促进 RAF 二聚化和 MEK1/2 Ser217/Ser221 磷酸化。活性 MEK 磷酸化 ERK1/2 Thr185/Tyr187，驱动细胞周期蛋白 D1 和 MYC 的转录。
KRAS 的内在 GTP 酶活性（由 GAP 蛋白（NF1、RASA1）加速）水解 GTP→GDP，使 KRAS 恢复到非活性状态并终止信号。
致癌 G12C/G12D/G12V 突变在 GTPase 催化位点插入大量残基，在空间上阻断 GAP 刺激的 GTP 水解。 KRAS 仍保持 GTP 锁定、持续活跃。
上游监管机构
催化GDP→GTP交换激活KRAS； GRB2 从 RTK 信号中招募
刺激内在 GTP 酶活性，使 KRAS 恢复到 GDP 结合状态；肿瘤抑制因子
上游受体激活 GRB2-SOS-KRAS 信号轴
下游目标
增殖、分化、存活
生存、代谢、蛋白质合成
囊泡运输、胞吐作用、有丝分裂
关键的翻译后修饰
活性构象；启用效应器绑定
信号传导所需的膜锚定
钙调蛋白结合；调节膜缔合
发病机制
致癌 KRAS 突变是胰腺癌（>90% 的病例）中最早可检测到的事件之一，在约 40% 的结直肠癌和约 25% 的肺腺癌中发现。组成型 KRAS 信号传导驱动代谢重编程、免疫逃避和对 EGFR 靶向治疗的背景依赖性耐药。经过 40 年的失败尝试后，等位基因特异性 G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）代表了第一类直接 KRAS 抑制剂。为什么 KRAS 靶向治疗仍然有限：(1) Sotorasib 和adagrasib 仅靶向 G12C（约 13% 的 KRAS 突变 NSCLC；约 1% 的胰腺 KRAS 病例），通过共价捕获 KRAS 处于 GDP 结合状态 — G12D、G12V 和 G12R 缺乏这种亲核试剂。 (2) 适应性耐药可以通过继发性 KRAS 突变、KRAS G12C 扩增和绕过 RTK 上调而产生。 (3) 组合策略取决于肿瘤背景：抗 EGFR 组合在既往治疗的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌中得到临床验证，而其他垂直组合仍在研究中。 (4) 在结直肠癌和胰腺癌中，TP53、CDKN2A 或 SMAD4 丢失等共同改变可能会限制单药 KRAS 抑制的持久性。
关键途径
- ·RAS/MAPK 信号传导
- ·PI3K-AKT 信号传导
- ·RAF/MEK/ERK 级联
- ·mTOR 信号传导
- ·KRAS G12C 抑制剂耐药性
疾病协会
- ·胰腺导管腺癌
- ·结直肠癌
- ·肺腺癌
- ·努南综合症
研究活动
KRAS 是一个积极研究的目标：大约 500+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 KRAS
KRAS基因有什么作用？
KRAS 编码一种小型 GTPase，可将信号从生长因子受体传递至下游激酶级联，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT。它在不活跃的 GDP 结合状态和活跃的 GTP 结合状态之间循环，内在的 GTP 酶活性通常会在几秒钟内终止信号。
为什么胰腺癌中 KRAS 突变如此频繁？
KRAS 突变（主要是 G12D）存在于约 90% 的胰腺导管腺癌中，并且似乎是最早的起始事件之一。致癌 KRAS 会损害 GTP 酶活性，将其锁定在活跃的 GTP 结合状态，并驱动胰腺组织环境强烈支持的转录程序。
KRAS G12C 可以用药物靶向吗？
是的 — sotorasib 和 adagrasib 是共价抑制剂，利用 12 位独特的半胱氨酸将 KRAS G12C 不可逆地锁定在其非活性 GDP 结合构象中。两者都被批准用于 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌，是数十年来该蛋白被标记为不可成药后的第一个直接 KRAS 抑制剂。
为什么结直肠癌患者需要KRAS检测？
在转移性结直肠癌中，激活 RAS 突变预示着西妥昔单抗或帕尼单抗无法带来益处，因为尽管受体被阻断，下游信号传导仍然可以继续。 RAS 测试是此定义环境中治疗选择的一部分；这种关系不应推广到每种 EGFR 导向药物、肿瘤类型或组合。
sotorasib 和 adagrasib 如何对抗 KRAS G12C，它们有何不同？
sotorasib 和 adagrasib 都是共价抑制剂，它们利用 KRAS G12C 位点上的独特半胱氨酸与 GDP 结合的 KRAS 的 switch-II 口袋形成不可逆的键，将其锁定在非活性构象中。关键的机制差异在于它们的结合动力学和在 switch-II 口袋内的到达范围：adagrasib 具有更长的半衰期（约 23 小时，而 sotorasib 约 6 小时），并且在脑转移中显示出活性。这两种药物均涵盖 G12D、G12V 或其他非半胱氨酸 KRAS 突变。两者均已获得 FDA 批准用于治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC；阿达格拉西还被批准与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌。
为什么 KRAS G12D 仍然难以瞄准？正在测试哪些方法？
与 G12C 不同，G12D 突变（天冬氨酸取代）不提供可与抑制剂形成共价键的亲核半胱氨酸。 G12D 还具有比 G12C 更高的内在 GDP/GTP 循环速率，使得非共价抑制剂结合不太稳定。正在开发的方法包括：MRTX1133（处于 I/II 期试验中的非共价 G12D 选择性抑制剂）、针对多个 KRAS 突变（包括 G12D）中的活性 GTP 结合状态的 RAS(ON) 多选择性抑制剂 (daraxonrasib/RMC-6236)，以及消除 KRAS 蛋白而不是抑制它的 KRAS 降解剂 (PROTAC)。
什么是 KRAS G12C 抑制剂的适应性耐药性以及如何克服它？
对 G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）的适应性耐药在治疗 6 个月内通过多种机制出现：继发性 KRAS 突变（Y96D、H95D）破坏 switch-II 口袋共价结合位点； KRAS G12C 扩增压倒抑制剂化学计量；等位基因转换将 G12C 转换为不可靶向的 G12D 或 G12V 等位基因；并绕过 RTK 上调（EGFR、HER2、MET、FGFR）独立于 KRAS 重新激活下游 MAPK/PI3K 信号传导。正在研究的组合策略包括 G12C 抑制剂 + SHP2 抑制剂（通过 GEF 反馈阻断适应性 RAS 重新激活）、+ EGFR 抗体（西妥昔单抗）和 + MEK 抑制剂，以防止耐药期间 ERK 通路重新激活。