STAT3 基因功能
信号转导器和转录激活剂 3
概述
STAT3 是一种转录因子，由细胞因子和生长因子通过 JAK 激酶激活。它驱动存活、增殖和血管生成基因的表达，并且在许多血液肿瘤和实体瘤中具有组成性活性。
分子机制
机制总结
细胞因子/生长因子受体相关的 JAK 激酶在 Tyr705 处磷酸化 STAT3，从而实现 SH2 结构域介导的二聚化。 STAT3 二聚体易位至细胞核并结合 GAS 元件，转录 BCL-XL、MCL1、细胞周期蛋白 D1、VEGFA 和免疫抑制性 IL-10。
分步机制
IL-6（或相关细胞因子：IL-10、IL-11、制瘤素 M）结合 gp130 受体，诱导 gp130 的同二聚化或异二聚化，从而通过反式自磷酸化激活组成型相关的 JAK1 和 JAK2 激酶。
JAK1/JAK2 在 Tyr705 处磷酸化 STAT3。这产生了一个 SH2 结合基序，使两个 STAT3 单体能够形成相互的 SH2-pTyr705 二聚体——转录活性形式。
STAT3 二聚体经历 importin-α3/α6 介导的核转位，并结合靶基因启动子中的 GAS（γ 激活序列：TTCN2-4GAA）元件，招募 CBP/p300 共激活子。
STAT3 还转录免疫抑制基因（IL-10、TGF-β、PD-L1），创造抑制细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞功能的肿瘤微环境。这使得 STAT3 成为免疫逃避的关键驱动因素。
SOCS3（本身是 STAT3 靶基因 - 另一个负反馈环）的负调节：SOCS3 结合 JAK2 和 gp130，阻止 STAT3 进一步磷酸化。 SOCS3 在许多恶性肿瘤中被表观遗传沉默，维持了 STAT3 的组成型。
上游监管机构
细胞因子受体激活后反式自磷酸化和磷酸化 STAT3 Tyr705
直接磷酸化致癌融合体下游的 STAT3 Tyr705（BCR-ABL、EML4-ALK）
STAT3诱导的反馈抑制剂；癌症中启动子甲基化沉默
下游目标
抗凋亡方案；化疗耐药
增殖驱动力
血管生成；入侵；转移
免疫抑制肿瘤微环境
关键的翻译后修饰
SH2 结构域二聚化；核易位；转录激活
增强转录活性；线粒体 STAT3 定位
促进 STAT3 二聚化和 DNA 结合，不依赖于 Tyr705
发病机制
组成型 STAT3 存在于约 70% 的血液恶性肿瘤、肝细胞癌和 NSCLC 中。 STAT3 激活 JAK2 V617F 是骨髓增生性肿瘤（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症）的主要驱动突变。 JAK1/JAK2 抑制剂 (ruxolitinib) 被批准用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。直接 STAT3 SH2 抑制剂正处于早期临床试验阶段。
关键途径
- ·JAK-STAT 信号传导
- ·细胞因子信号传导
- ·IL-6 信号传导
- ·免疫逃避
疾病协会
- ·淋巴瘤
- ·多发性骨髓瘤
- ·肝细胞癌
- ·肺癌
研究活动
STAT3 是一个积极研究的目标：大约 20+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
跟踪 STAT3 试验
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职能合作伙伴
常见问题 STAT3
STAT3 在癌症中有何作用？
组成型激活的 STAT3（通常在 Y705 处被 JAK 激酶磷酸化）驱动抗凋亡蛋白（BCL-XL、MCL1）、增殖基因（细胞周期蛋白 D1）和免疫抑制细胞因子（IL-10、TGF-β）的表达。这种双重作用——促进肿瘤细胞存活和抑制抗肿瘤免疫——使 STAT3 成为一个重要的致癌枢纽。
STAT3在癌症中如何异常激活？
STAT3 在约 70% 的血液系统恶性肿瘤中被上游 IL-6 受体/JAK2 信号传导、致癌融合（EML4-ALK、BCR-ABL）以及 T 细胞淋巴瘤中的 JAK1/JAK2/STAT3 突变激活而组成型激活。自分泌细胞因子环和负调节因子（SOCS 蛋白）的丧失也维持组成型激活。
是否有针对 STAT3 的药物？
JAK 抑制剂（鲁索替尼、托法替尼）抑制上游 JAK-STAT3 信号传导，并被批准用于骨髓增殖性肿瘤和炎症性疾病。针对 SH2 结构域的直接 STAT3 抑制剂正处于早期临床开发阶段。 STAT3 较大的蛋白质-蛋白质相互作用表面历来使得直接抑制变得困难。