BCL2 基因功能
BCL2 凋亡调节因子
概述
BCL2 是凋亡调节因子 BCL2 家族的创始成员，作为一种抗凋亡蛋白发挥作用，阻止细胞色素 c 从线粒体释放。 t(14;18) 导致的过度表达会导致滤泡性淋巴瘤。
分子机制
机制总结
BCL2 通过其 C 端疏水尾部锚定在线粒体外膜上，并在其疏水沟中隔离 BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BAD），防止 BAX/BAK 寡聚化和细胞色素 c 释放。
分步机制
BCL2（及其亲属 BCL-XL、MCL1）通过 C 端跨膜螺旋组成型占据线粒体外膜 (OMM)。 BH1、BH2 和 BH4 结构域形成疏水沟，隔离促凋亡的 BH3 蛋白。
促凋亡应激信号（DNA 损伤、癌基因激活、生长因子撤退）上调仅 BH3 蛋白：BIM (BCL2L11)、PUMA (BBC3) 和 NOXA (PMAIP1)。它们直接结合 BCL2 的疏水沟，与 BAX 竞争 BCL2 的隔离。
当 BH3-only 蛋白滴定 BCL2 超出其隔离能力时，BAX（组成型循环打开/关闭 OMM）可以在 OMM 上寡聚。 BAK（组成型线粒体锚定）也从 MCL1/BCL-XL 抑制中释放。
BAX/BAK 寡聚物插入 OMM 中并形成大的脂质孔（线粒体外膜透化，MOMP）。这是细胞凋亡的不可逆承诺步骤，从膜间隙释放细胞色素 c、SMAC/DIABLO 和 HTRA2/Omi。
细胞色素 c 结合 APAF1 并（与 dATP）驱动 APAF1 寡聚化进入七聚体凋亡体，从而募集并激活 pro-caspase-9。活性 caspase-9 裂解 caspase-3 和 caspase-7，执行细胞破坏。
Venetoclax (ABT-199) 是一种 BH3 模拟物，以高亲和力 (Ki ~10 pM) 占据 BCL2 的疏水沟，直接与 BH3 蛋白竞争并释放 BAX/BAK 进行寡聚化，从而在数小时内触发 BCL2 依赖性细胞凋亡。
上游监管机构
将 BCL2 置于 IgH 增强子控制之下，导致滤泡性淋巴瘤中 BCL2 过表达约 50 倍
野生型 p53 抑制 BCL2 转录； p53 缺失导致 BCL2 过度表达
STAT3 在淋巴瘤和癌细胞中直接转录 BCL2
下游目标
防止 BH3-only 蛋白激活 BAX/BAK
BCL2 与 BAX 单体结合可防止 OMM 插入和寡聚化
关键的翻译后修饰
抗凋亡增强；环结构域磷酸化增加 BH3 结合亲和力
蛋白酶体降解；限制 BCL2 积累
将 BCL2 从抗凋亡转变为促凋亡；见于放射治疗的肿瘤
发病机制
BCL2 失调是滤泡性淋巴瘤生物学的核心，可能有助于多种血液系统恶性肿瘤的生存。一些肿瘤高度依赖 BCL2，因为促凋亡蛋白被隔离在线粒体死亡阈值附近，但单独表达并不能证明依赖性。目前，Venetoclax 在定义的 CLL/SLL 和 AML 环境中具有 FDA 标记的用途。抵抗可能涉及替代的抗凋亡蛋白或线粒体凋亡机制的变化。
关键途径
- ·内在细胞凋亡途径
- ·线粒体膜通透性
- ·BCL2家族调控
疾病协会
- ·滤泡性淋巴瘤
- ·弥漫性大 B 细胞淋巴瘤
- ·慢性淋巴细胞白血病
研究活动
BCL2 是一个积极研究的目标：大约 125+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
追踪 BCL2 试验
每天以通俗易懂的语言总结新的和改变的肿瘤学试验。
职能合作伙伴
常见问题 BCL2
BCL2 有什么作用？
BCL2 是一种抗凋亡蛋白，锚定在线粒体外膜上，并隔离促凋亡 BH3 蛋白（BIM、PUMA、BAD），防止 BAX 和 BAK 寡聚并形成释放细胞色素 c 的孔。因此，BCL2 阻断线粒体的内在凋亡途径。
BCL2如何引起滤泡性淋巴瘤？
t(14;18) 易位将 BCL2 置于免疫球蛋白重链增强子的控制之下，导致 B 细胞中大量 BCL2 过度表达。这会阻止 B 细胞发育和成熟过程中的正常细胞凋亡，从而使 MYC、EZH2 或 CREBBP 中具有其他突变的细胞积聚并形成淋巴瘤。
Venetoclax 如何发挥作用？
Venetoclax (Venclexta) 是一种 BH3 模拟小分子，占据 BCL2 的疏水沟并可以释放隔离的促凋亡蛋白。目前的 FDA 标签涵盖患有 CLL 或 SLL 的成人，以及针对老年人新诊断的 AML 或患有无法进行强化诱导的合并症的患者的指定组合； FDA 未批准其用于治疗多发性骨髓瘤。
BCL2 与 p53 相关吗？
是的 — 野生型 p53 转录抑制 BCL2 并激活促凋亡 BCL2 家族成员，包括 BAX 和 PUMA。因此，p53 的缺失导致 BCL2 的高表达和对化疗诱导的细胞凋亡的抵抗——TP53 突变肿瘤通常具有化疗耐药性的原因之一。