癌症中的细胞凋亡调节因子

抑制线粒体外膜透化的抗凋亡 BCL2 家族蛋白。 Venetoclax 直接抑制 BCL2；目前的 FDA 标签涵盖定义的 CLL/SLL 人群以及定义的新诊断 AML 人群的联合治疗，而不是多发性骨髓瘤。

激活促凋亡 BAX、PUMA 和 NOXA，以响应不可修复的 DNA 损伤，将 BCL2 家族平衡转向线粒体透化和 caspase 级联启动。 p53 在超过 50% 的癌症中缺失，部分原因是它能如此有效地驱动细胞凋亡。

丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化 BAD（防止 BCL2 解离）、灭活 FOXO3a（一种促凋亡转录因子）以及激活 MDM2 以降解 p53 来阻止细胞凋亡。 PI3K 通路中的中央促生存枢纽。

反对 PI3K/AKT 生存信号传导；它的丢失会释放 AKT 驱动的组成型抗凋亡活性。 PTEN 功能丧失是细胞凋亡抵抗的最直接途径之一，影响约 30% 的胶质母细胞瘤和前列腺癌。

在缺氧条件下，转录上调抗凋亡 BCL2 和 MCL1，同时下调细胞色素 c 释放，使肿瘤细胞能够在低氧微环境中生存。 HIF-1α 同时驱动 VEGFA 进行血管生成救援。

持续活跃的 STAT3 驱动肿瘤细胞中的 BCL-XL、MCL1 和存活蛋白表达，从而在 JAK 激活下游创建抗凋亡程序。其增殖和存活输出的结合使 STAT3 成为一种特别有效的癌基因。

矛盾的是，它使细胞对细胞凋亡敏感，作为肿瘤抑制的保障措施。这种癌基因诱导的细胞凋亡需要共突变——通常是 BCL2 扩增、p53 缺失或 MCL1 过度表达——过度表达 MYC 的癌细胞才能生存。

mTORC2 磷酸化并完全激活 Ser473 处的 AKT，有助于生存信号传导。雷帕霉素/依维莫司可阻断 mTORC1，但可以通过 IRS-1 反馈缓解来激活 AKT；双重 PI3K/mTOR 抑制剂旨在抑制双臂。

除了血管生成之外，VEGFA 通过自分泌 VEGFR1/2 信号直接激活癌细胞中的 PI3K/AKT 来促进肿瘤细胞存活。因此，抗 VEGF 疗法可能具有抗血管生成和促凋亡作用。