癌症中的细胞周期调节剂

在 G1 期间与细胞周期蛋白 D 形成复合物，磷酸化 pRb，释放 E2F 转录因子以进入 S 期。在脂肪肉瘤和胶质母细胞瘤中扩增； CDK4/6 抑制剂 palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 被批准用于 HR+ 乳腺癌。

编码 pRb，G1/S 限制点执行子，在低磷酸化状态下结合并抑制 E2F 因子。 CDK4/6-cyclin D磷酸化是不可逆的承诺步骤；事实上，每种癌症都会直接或通过上游激酶激活破坏 pRb。

编码 p16INK4a（竞争性抑制 CDK4/CDK6）和 p14ARF（稳定 p53）。删除同时删除 pRb 和 p53 检查点轴；其中最常见的缺失位点（约 50% 的黑色素瘤，约 30% 的胶质母细胞瘤）。

转录激活 p21 (CDKN1A) 以抑制 CDK2 和 G1 期停滞，并转录激活 GADD45 以抑制 DNA 损伤后的 G2/M 期停滞。 p53 介导的细胞周期停滞为 S 期复制放大突变之前的 DNA 修复赢得了时间。

转录驱动细胞周期蛋白 D1 表达并抑制 CDK 抑制剂 p15、p21 和 p27，直接促进 G1/S 进展。 MYC 驱动的细胞需要高 CDK4/6 活性，但在某些模型中对 CDK 抑制却异常敏感。

DNA 双链断裂后通过 CHK2 和 CDC25A 降解激活 S 内和 G2/M 检查点，防止未修复 DNA 的有丝分裂。 ATM 丢失会禁用这些检查点，从而允许复制损坏的模板。

磷酸化并灭活 GSK3β，防止细胞周期蛋白 D1 降解并促进 G1/S 进入。 AKT 还磷酸化 p27Kip1（一种 CDK 抑制剂），将其靶向细胞质隔离和降解。

PIK3CA 突变引起的 PI3K 激活通过 AKT/mTOR 并直接通过 RAC1-PAK 信号传导驱动细胞周期蛋白 D1 表达和 CDK 活性，从而提供独立于直接 CDK4 扩增的 G1/S 旁路的并行途径。

mTORC1 通过驱动细胞周期蛋白 D1 和 c-MYC 的帽依赖性翻译来促进 G1/S 进展。雷帕霉素/依维莫司抑制 mTORC1 并导致 G1 停滞，这是 mTOR 抑制剂细胞抑制在癌症中的主要机制。