细胞分裂由由细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 及其细胞周期蛋白调节亚基构建的生化振荡器控制，与 CDK 抑制剂 (CKI) 和检查点蛋白相反。 G1/S 限制点（细胞分裂的不可逆承诺）是肿瘤发生过程中最普遍的靶向细胞决定，几乎在每种人类癌症中，它都会通过以下几种替代机制之一被破坏：CDK4 扩增、细胞周期蛋白 D1 过表达、p16INK4a (CDKN2A) 缺失或 RB1 丢失。了解这一途径可以揭示 CDK4/6 抑制剂为何起作用以及哪些生物标志物可以预测耐药性。
在 G1 期间，抗有丝分裂信号将 pRb 维持在低磷酸化、E2F 抑制状态。有丝分裂信号（RAS、WNT、PI3K）诱导细胞周期蛋白 D1 积累，其与 CDK4/CDK6 组装，并由 CAK 激活 T 环。 CDK4/6-细胞周期蛋白 D 最初在 Ser780 位点磷酸化 pRb，部分去抑制包括细胞周期蛋白 E 在内的 E2F 靶标。然后 CDK2-细胞周期蛋白 E 过度磷酸化 pRb，完成 E2F 释放并构成限制点交叉。这种双稳态开关确保分工承诺一旦跨越就不可逆转。
在 G1 期间，抗有丝分裂信号将 pRb 维持在低磷酸化、E2F 抑制状态。有丝分裂信号（RAS、WNT、PI3K）诱导细胞周期蛋白 D1 积累，其与 CDK4/CDK6 组装，并由 CAK 激活 T 环。 CDK4/6-细胞周期蛋白 D 最初在 Ser780 位点磷酸化 pRb，部分去抑制包括细胞周期蛋白 E 在内的 E2F 靶标。然后 CDK2-细胞周期蛋白 E 过度磷酸化 pRb，完成 E2F 释放并构成限制点交叉。这种双稳态开关确保分工承诺一旦跨越就不可逆转。
细胞周期 G1→S 转变
细胞周期蛋白 D1 结合 CDK4 或 CDK6，部分激活激酶。 CAK (CDK7-细胞周期蛋白 H) 在 Thr172 位点磷酸化 CDK4，以实现激酶的完全激活。 p21 和 p27 在此阶段充当组装因子，而不是抑制剂。
新合成的 CDK2-cyclin E 在 Ser795/811/821 位点过度磷酸化 pRb，完全释放所有结合的 E2F 转录因子。这创建了一个正反馈循环（E2F 驱动更多的细胞周期蛋白 E、更多的 CDK2 活性、更多的 pRb 磷酸化），使承诺不可逆转 - 限制点。
释放的 E2F1/2/3 转录激活完整的 S 期程序：细胞周期蛋白 A、PCNA、MCM2-7 解旋酶复合物、RRM1/2 和 DNA 聚合酶 δ 组件。 CDK2-细胞周期蛋白 A 取代 CDK2-细胞周期蛋白 E 驱动 S 期进展。
细胞周期蛋白 D–CDK4/6–RB 轴在癌症中通过不同机制发生改变，包括 CDK4 或 CCND1 扩增、CDKN2A 丢失和 RB1 失活。 CDK4/6 抑制剂在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌中具有特定人群和治疗方案的证据。耐药性是异质性的，可能涉及 RB1 丢失、细胞周期蛋白-CDK 变化或替代增殖信号传导；不应将一种流行率估计应用于各种药物和疾病环境。
CDK4/6 抑制剂是细胞周期靶向治疗的范例，需要完整的 RB1 基因才能发挥功效。 Abemaciclib 具有额外的 CDK2/CDK9 活性，并且可能在一些具有非经典耐药性的 RB1 完整肿瘤中保留部分活性。新兴方法包括 CDK2 抑制剂（在 CDK4/6 抑制剂耐药后靶向细胞周期蛋白 E-CDK2）和专门针对其他 CDK 的 CDK4/细胞周期蛋白 D 的三复合 CDK 抑制剂。
为什么 RB1 缺失会降低对 CDK4/6 抑制剂的敏感性？
CDK4/6 抑制剂依靠功能性 pRb 来抑制 E2F 并维持 G1 停滞。双等位基因 RB1 丢失会消除下游效应子，是一种生物学上强大的耐药机制。临床解释仍然取决于RB1的评估方式、克隆性、疾病背景和其他细胞周期改变，而不仅仅是“丢失”一词。
限制点是什么？为什么它与癌症相关？
限制点是不可逆细胞分裂的 G1 时刻，由 pRb 过度磷酸化和完全 E2F 释放定义。在限制点之前，细胞需要持续的有丝分裂信号；之后，它们会自主分裂。癌细胞通过 CDK4 扩增、细胞周期蛋白 D 过表达、CDKN2A 缺失或 RB1 失活来组成性绕过限制点。
p53 如何执行 G1 检查点？
DNA 损伤后，ATM/CHK2 介导的 p53 磷酸化使 p53 稳定，从而转录激活 CDKN1A（编码 p21）。 p21 抑制 CDK2/细胞周期蛋白 E 和 CDK4/细胞周期蛋白 D 复合物，防止 pRb 磷酸化并维持 G1 停滞。这使得细胞在进入 S 期之前有时间进行 DNA 修复——此时复制会放大任何突变。
了解肿瘤抑制基因（包括 TP53、BRCA1、PTEN 和 RB1）如何充当基因组的刹车，以及当它们在癌症中丢失时会发生什么。
CDK4/6 抑制剂如何通过保护 pRb 免于磷酸化来阻断 G1/S 限制点、其在乳腺癌中的临床证据以及包括 RB1 丢失在内的耐药机制。
CDKN2A 如何从同一位点编码两个结构上不相关的肿瘤抑制因子，同时保护 pRb 和 p53 通路，以及为什么它的缺失在癌症中具有如此大的破坏性。
通过 TP53、KRAS 和 BRCA1 的真实示例，了解不同类型的基因突变（点突变、缺失、扩增和融合）如何导致癌症和遗传性疾病。
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