细胞凋亡——程序性细胞死亡——是细胞最终的肿瘤抑制机制，消除具有不可修复的 DNA 损伤、致癌突变或异常信号传导的细胞。内在（线粒体）凋亡途径受抗凋亡 BCL2 家族蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL1）和促凋亡对应蛋白（BAX、BAK、BIM、PUMA、NOXA）之间的动态平衡控制。癌细胞以极其复杂的方式利用这种平衡：BCL2 过度表达、MCL1 扩增、p53 突变和 AKT 过度激活，每一项都使生存变得有利，通常会产生对特定抗凋亡蛋白的可靶向依赖性。
进行内在细胞凋亡的决定是在线粒体外膜 (OMM) 处做出的。抗凋亡 BCL2 家族蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL1）在其疏水性 BH3 结合沟中隔离促凋亡蛋白。当应激信号超过阈值时，BH3 蛋白（BIM、PUMA、BAD、NOXA）压倒 BCL2/BCL-XL 隔离能力，使 BAX/BAK 寡聚化并在 OMM 中形成孔。这种线粒体外膜透化 (MOMP) 会释放细胞色素 c，触发凋亡体形成和 caspase 级联激活——这是细胞破坏的单向门。
进行内在细胞凋亡的决定是在线粒体外膜 (OMM) 处做出的。抗凋亡 BCL2 家族蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL1）在其疏水性 BH3 结合沟中隔离促凋亡蛋白。当应激信号超过阈值时，BH3 蛋白（BIM、PUMA、BAD、NOXA）压倒 BCL2/BCL-XL 隔离能力，使 BAX/BAK 寡聚化并在 OMM 中形成孔。这种线粒体外膜透化 (MOMP) 会释放细胞色素 c，触发凋亡体形成和 caspase 级联激活——这是细胞破坏的单向门。
内在细胞凋亡途径
抗凋亡 BCL2、BCL-XL 和 MCL1 通过 C 端跨膜螺旋占据 OMM。它们的疏水性 BH3 结合凹槽隔离促凋亡 BAX 单体和 BH3 蛋白（BIM、PUMA、BAD、NOXA），防止自发线粒体孔形成。
未隔离的仅 BH3 蛋白和“激活剂”蛋白（tBID、BIM）直接接触 BAX 和 BAK，诱导暴露其跨膜结构域的构象变化。 BAX/BAK 寡聚进入 OMM 中的脂质孔 - 线粒体外膜透化 (MOMP) - 对细胞凋亡的不可逆转的承诺。
MOMP 从膜间隙释放细胞色素 c、SMAC/DIABLO、HTRA2/Omi 和 AIF。细胞色素 c 与 APAF1 结合，APAF1（与 dATP）寡聚成七聚体轮——凋亡体。凋亡体招募并激活 pro-caspase-9。
活性 caspase-9 裂解并激活效应器 caspase-3 和 -7。 Caspase-3 可切割超过 500 种细胞底物，包括 PARP1、核纤层蛋白、β-肌动蛋白和 CAD（半胱天冬酶激活的 DNase）。 CAD 在核小体间连接子处使核 DNA 断裂，产生细胞凋亡的特征性 DNA 阶梯。
一些血液恶性肿瘤强烈依赖于 BCL2，因为促凋亡蛋白在线粒体死亡阈值附近被隔离。其他肿瘤更多地依赖于 MCL1、BCL-XL 或同时依赖多种蛋白质，并且表达不会自动揭示依赖性。在某些情况下，TP53 缺失可以改变应激诱导的细胞凋亡，但并不会使所有 TP53 突变肿瘤对化疗产生广泛耐药性。
Venetoclax 是一种 BCL2 导向的 BH3 模拟物，目前 FDA 标记的用途是用于特定的 CLL/SLL 人群，以及联合用于特定的新诊断的 AML 人群； FDA 未批准其用于治疗多发性骨髓瘤。 BH3 分析测量线粒体对选定肽的反应，主要是一种研究和转化测定，而不是通用的临床预测因子。针对 MCL1、BCL-XL 或多种抗凋亡蛋白的药物仍然具有适应症和试验特异性。
什么是MOMP？为什么它是细胞凋亡的不归路？
MOMP（线粒体外膜透化）是在线粒体外膜中形成 BAX/BAK 孔。一旦发生 MOMP，细胞色素 c 就会被释放，并且凋亡体会不可逆地组装。即使 MOMP 后 caspase 受到抑制，细胞也会通过 AIF 和 EndoG 经历不依赖 caspase 的死亡。这使得 MOMP 成为不可逆的细胞凋亡承诺事件。
为什么 MYC 过表达细胞需要 BCL2 才能生存？
MYC 过表达矛盾地激活了细胞凋亡程序，作为肿瘤抑制的保护措施——通过 ARF 介导的 p53 稳定和直接 BIM 上调。为了使 MYC 驱动的癌细胞能够在癌基因诱导的细胞凋亡中存活下来，它们必须共同获得 BCL2 过表达、p53 缺失或 MCL1 扩增，以抑制细胞凋亡级联反应，这解释了侵袭性 B 细胞淋巴瘤中 MYC 和 BCL2 改变的同时发生。
Venetoclax 为什么对某些患者起效如此之快？
Venetoclax 立即发挥作用，因为它直接占据 BCL2 的疏水沟，释放预加载的 BH3-only 蛋白（特别是 BIM），这些蛋白已在引发的肿瘤细胞中与 BCL2 结合。在高度 BCL2 依赖性的 CLL 中，线粒体“已准备好死亡”——被结合的促凋亡蛋白饱和——仅需要 BCL2 插头的位移即可触发即时细胞色素 c 释放和 caspase 激活。
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BCL2 家族蛋白如何控制线粒体凋亡决策、癌细胞如何利用 BCL2/MCL1 过度表达来生存，以及 Venetoclax 如何利用 BCL2 依赖性。
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