转录因子是结合 DNA 调控序列并控制靶基因表达的蛋白质。当突变、扩增或组成型激活时，转录因子可以通过失调的基因表达程序驱动癌症，同时影响细胞周期进入、存活、代谢和免疫逃避。与具有明确 ATP 结合袋的激酶不同，转录因子通常缺乏可药物化的酶腔，这使得它们历来对直接药理学抑制具有抵抗力。 MYC 和 STAT3 是临床上最重要的致癌转录因子，在大多数人类癌症中都失调。
MYC 通过 bHLH-LZ 结构域与 MAX 形成异二聚体，并在全基因组范围内结合 E-box 序列，驱动转录程序，包括核糖体生物合成、糖酵解、细胞周期进入和免疫逃避基因。 STAT3 在 Tyr705 处被 JAK 激酶磷酸化，通过 SH2-pTyr 相互作用形成二聚体，并结合 GAS 元件来转录抗凋亡（BCL2、MCL1）、增殖（细胞周期蛋白 D1）和免疫抑制（IL-10、PD-L1）基因。这两种转录因子都会产生广泛的致癌程序，同时促进生长、生存和免疫逃避。
MYC 通过 bHLH-LZ 结构域与 MAX 形成异二聚体，并在全基因组范围内结合 E-box 序列，驱动转录程序，包括核糖体生物合成、糖酵解、细胞周期进入和免疫逃避基因。 STAT3 在 Tyr705 处被 JAK 激酶磷酸化，通过 SH2-pTyr 相互作用形成二聚体，并结合 GAS 元件来转录抗凋亡（BCL2、MCL1）、增殖（细胞周期蛋白 D1）和免疫抑制（IL-10、PD-L1）基因。这两种转录因子都会产生广泛的致癌程序，同时促进生长、生存和免疫逃避。
MYC 通过 bHLH-LZ 结构域与 MAX 异二聚化，形成在 E-box 基序 (CACGTG) 上具有序列特异性 DNA 结合活性的高亲和力复合物。在 MYC 扩增的细胞中，MYC-MAX 以近乎无差别的方式侵入整个基因组的增强子，放大已经活跃的基因的表达，而不是选择性地激活沉默的靶标。
MYC-MAX 招募 TRRAP（HAT 复合物支架）、P-TEFb（用于 RNA Pol II 暂停释放的 CDK9/细胞周期蛋白 T）和 BRD4（用于活性增强子的乙酰赖氨酸读取器）。这些复合物同时高度激活 RNA Pol I、II 和 III，从而显着扩展核糖体生物合成和翻译能力。
IL-6 受体激活触发 JAK1/JAK2 反式自磷酸化。 JAK 激酶在 Tyr705 位点磷酸化 gp130 相关的 STAT3。 Phospho-Tyr705 与第二个 STAT3 单体形成 SH2-pTyr 二聚体界面，产生易位至细胞核的激活二聚体。
直接抑制 MYC-MAX 或 STAT3 SH2 二聚化具有挑战性。间接策略包括 BET 溴结构域抑制剂（JQ1、OTX015），其取代 MYC 超级增强子中的 BRD4，从而减少 MYC 转录； Aurora A 抑制剂会破坏 MYC 蛋白的稳定性；和抑制上游 STAT3 磷酸化的 JAK 抑制剂 (ruxolitinib)。
MYC 在约 70% 的人类癌症中失调； MYCN 扩增是高危神经母细胞瘤的一个明显的不良预后特征。 STAT3 组成型激活发生在约 70% 的血液恶性肿瘤、肝细胞癌和许多实体瘤中。这些癌蛋白的转录因子性质（同时控制数百个靶基因）解释了为什么它们的抑制如此有效：单个上游打击可以抑制整个致癌程序。
转录因子很难直接抑制，因此研究通常针对维持其表达或活性的依赖性。 BET-溴结构域、CDK7 和 Aurora-A 策略已在选定的 MYC 驱动模型和试验中进行了研究，而 JAK 抑制可以减少特定疾病中的上游 STAT 信号传导。这些机制都没有使 MYC 或 STAT3 状态成为独立的治疗指令；必须验证药物身份、靶点参与、肿瘤谱系和当前试验状态。
为什么 MYC 这么难直接定位？
MYC 缺乏小分子可以选择性占据的经典酶活性位点（ATP 结合袋、底物凹槽）。它与 MAX 和 DNA 的相互作用发生在大的蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA 界面上，没有深的可药物空腔。此外，MYC 在与 MAX 结合之前本质上是无序的（没有稳定的三维结构），这使得基于结构的药物设计具有挑战性。因此，针对 MYC 转录（BET 抑制剂）、翻译或蛋白质稳定性的间接方法更容易处理。
STAT3 如何驱动肿瘤的免疫逃避？
肿瘤STAT3组成性激活转录免疫抑制因子：IL-10和TGF-β抑制细胞毒性T细胞和NK细胞功能； PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合以诱导无反应性； VEGFA 创建具有低 T 细胞运输量的免疫抑制性脉管系统； IDO1 消耗 T 细胞增殖所需的色氨酸。 STAT3同时保护肿瘤细胞免遭杀伤并抑制免疫系统执行杀伤的能力。
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