随着实体瘤的扩大，扩散限制会产生缺氧和营养应激区域。许多肿瘤通过增加促血管生成信号、募集和重塑血管或选择现有的脉管系统来做出反应。 “血管生成开关”描述了向血管促进活性的转变，但血管生物学因肿瘤类型而异。 VEGF 和 VEGFR 导向药物被纳入选定的标记治疗方案中，而不是代表癌症的一种通用标准。
肿瘤缺氧——随着快速分裂的细胞生长超过其氧气供应而不可避免——通过抑制通常标记 HIF-1α 进行 VHL 介导的蛋白酶体降解的 PHD 酶来稳定 HIF-1α。稳定的 HIF-1α 从其含有 HRE 的启动子驱动 VEGFA 转录。分泌的 VEGFA165 与邻近内皮细胞上的 VEGFR2 结合，激活 PLCγ/PKC（内皮增殖）、PI3K/AKT（存活）和 SRC/FAK（通透性和迁移）级联。这些共同驱动尖端细胞规范、茎细胞增殖和管腔形成——创造新的血管导管，缓解缺氧并为肿瘤进一步生长提供营养。
肿瘤缺氧——随着快速分裂的细胞生长超过其氧气供应而不可避免——通过抑制通常标记 HIF-1α 进行 VHL 介导的蛋白酶体降解的 PHD 酶来稳定 HIF-1α。稳定的 HIF-1α 从其含有 HRE 的启动子驱动 VEGFA 转录。分泌的 VEGFA165 与邻近内皮细胞上的 VEGFR2 结合，激活 PLCγ/PKC（内皮增殖）、PI3K/AKT（存活）和 SRC/FAK（通透性和迁移）级联。这些共同驱动尖端细胞规范、茎细胞增殖和管腔形成——创造新的血管导管，缓解缺氧并为肿瘤进一步生长提供营养。
快速分裂的肿瘤细胞会产生缺氧区 (<1% O2)。缺氧会抑制 PHD 酶（需要 O2 进行催化），从而阻止 HIF-1α 的 Pro402/564 羟基化。如果没有羟基化，VHL 就无法泛素化 HIF-1α——它会稳定、积累并转移到细胞核。
分泌的 VEGFA165 结合 VEGFR2 (KDR) 胞外结构域，诱导 Tyr1054/1059（激活环）和 Tyr1175（PLCγ/Shb 对接）处的受体同二聚化和自磷酸化。 VEGFR1 (FLT1) 主要充当微调 VEGFA 生物利用度的诱饵。
高 VEGFA 梯度优先激活前导内皮“尖端细胞”中的 DLL4/Notch 信号传导，这些细胞在 VEGFA 梯度引导下延伸丝状伪足。尖端细胞中的 DLL4-Notch 抑制邻近“茎细胞”中的 VEGFR2 表达，强制尖端/茎层次结构以确保定向和受控的血管萌芽。
VEGFR2 介导的 SRC 激活会松弛 VE-钙粘蛋白粘附连接（血管通透性），从而实现内皮细胞迁移。茎细胞增殖，将芽延伸到尖端后面。管腔形成是通过细胞空心或索索空心机制发生的。内皮细胞分泌的 PDGFB 招募周细胞以稳定血管。
血管生成是实体瘤生长超越微转移的几乎普遍的要求。肿瘤脉管系统结构异常——曲折、渗漏、灌注不良——造成缺氧，进一步促进 VEGF 产生（正反馈）。含贝伐单抗的治疗方案可改善结直肠癌（贝伐单抗 + FOLFOX/FOLFIRI）的总生存期以及卵巢癌、NSCLC 和宫颈癌的无进展生存期。
贝伐珠单抗（抗 VEGFA 单克隆抗体）可使肿瘤脉管系统正常化，改善药物输送并减少水肿（尤其是 GBM）。 VEGFR TKI（舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼）靶向细胞内 VEGFR 信号传导，已被批准用于治疗肾细胞癌、肝癌和甲状腺癌。 Belzutifan（HIF-2α 抑制剂）被批准用于治疗 VHL 疾病相关肿瘤。耐药机制包括 FGF2、PDGF、血管生成素-2 作为 VEGF 独立的血管生成信号。
什么是血管生成开关？
血管生成转换是从无血管到血管化肿瘤状态的转变，定义为促血管生成（VEGFA、FGF2、血管生成素）和抗血管生成（血小板反应蛋白-1、内皮抑素、血管抑素）信号之间的不平衡，有利于新血管形成。它通常发生在肿瘤大小为 1-2 毫米的情况下，标志着肿瘤进展到转移能力的关键转变。
为什么抗 VEGF 治疗会随着时间的推移而失败？
对抗 VEGF 治疗的耐药性是通过多种机制产生的：上调替代血管生成因子（FGF2、PDGF、血管生成素-1/2、EGF），独立于 VEGFA 驱动血管生成；血管共选（肿瘤沿着预先存在的血管生长，没有新血管生成）；周细胞覆盖率增加，使血管减少 VEGFA 依赖性；以及耐缺氧肿瘤细胞群的选择。
肿瘤缺氧如何稳定 HIF-1α 以驱动 VEGFA 转录，VEGFA 如何激活 VEGFR2 信号级联以促进血管萌芽，以及贝伐珠单抗和 VEGFR TKI 如何阻断该血管生成途径。
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