癌症中的 PI3K/AKT/mTOR 通路

PI3K 激活和 PIP3 生成

PI3K 家族包含三个类别；在癌症中，IA 类 PI3K——p110 催化亚基（α、β 或 δ）和 p85 调节亚基的异二聚体——是最重要的。 PI3Kα（p110α，由 PIK3CA 编码）是癌症中最常突变的亚型。在正常信号传导中，激活的 RTK 通过 p85 SH2 结构域将 PI3Kα 招募到磷酸酪氨酸基序，从而缓解 p85 介导的 p110α 抑制。释放的 p110α 在质膜内叶催化 PIP2 磷酸化为 PIP3。

PTEN 是一种抵消脂质磷酸酶，可将 PIP3 转化回 PIP2。 PIK3CA热点激活可以增加PIP3的产生，而PTEN完全丢失可以减少其去除。效果取决于变异、等位基因状态、蛋白质表达和反馈；单个发现不应自动被描述为不可逆的本构激活。

AKT 激活及其 100 多种底物

PIP3 通过其 pleckstrin 同源结构域招募 AKT。 PDK1 Thr308 处的磷酸化和 mTORC2 相关 Ser473 处的磷酸化有助于激活，其定量效应取决于异构体、底物和背景。最大活性的固定百分比不可跨测定移植。

AKT 磷酸化许多参与存活、代谢和生长的底物，包括 TSC2、FOXO 家族因子、GSK3 和 BAD。下游结果取决于细胞类型、时间和平行途径，而不是一种通用的癌症标志计划。

mTOR 复合物和翻译控制

mTOR 形成两种功能不同的复合物：mTORC1（与 RAPTOR、mLST8、PRAS40、DEPTOR）驱动合成代谢生物合成，mTORC2（与 RICTOR、mSin1、mLST8）激活 AKT 并调节细胞骨架。 mTORC1 整合来自生长因子（通过 AKT-TSC2-RHEB）、氨基酸（RAG GTPase-Ragulator 溶酶体途径）和细胞能量（AMPK 反对）的信号。当满足所有条件时，mTORC1 在多个位点磷酸化 S6K1 (Thr389) 和 4EBP1，从而释放 eIF4E 的抑制并驱动生长促进 mRNA 的帽依赖性翻译。

S6K 依赖性反馈可以减少上游胰岛素受体底物信号传导。抑制 mTORC1 可以缓解这种反馈并增加某些模型中选定的上游或 AKT 读数。这是几种耐药机制之一，并不能证明更广泛的双重抑制会更有效或更耐受。

抑制剂和生物标志物选择

PI3K、AKT 和 mTOR 定向药物抑制不同的节点，并已在不同生物标志物定义的人群中进行了研究。 SOLAR-1 和 CAPtello-291 是具有里程碑意义的例子，但它们的资格定义、内分泌伙伴和终点不应被归结为一个全通路声明。当前的适应症和配套测试要求应根据当前标签进行验证。

要点

• ·PIK3CA 产生 PIP3，PTEN 去除它；激活和功能丧失事件改变了这种脂质信号平衡的相反方向。
• ·PDK1 和 mTORC2 相关磷酸化有助于 AKT 激活，从而改变广泛的、上下文相关的底物网络。
• ·S6K-IRS 反馈的缓解是 mTORC1 抑制的一种可能结果，而不是有限反应的唯一解释。
• ·生物标志物分层 PI3K 和 AKT 抑制剂试验使用不同的改变列表和疾病背景；一个定义不能替代另一个定义。
• ·该通路与许多癌症中的受体和 RAS 信号传导相交叉，但改变的普遍性和依赖性因肿瘤类型而异。