mTOR 信号传导和癌症治疗

mTORC1 与 mTORC2：不同的输入，不同的输出

mTOR 形成两种结构和功能不同的复合物。 mTORC1（由其 RAPTOR 亚基定义）是雷帕霉素敏感复合物，整合了生长因子（AKT 介导的 RHEB 激活）、氨基酸（RAG GTPase-Ragulator 溶酶体途径）、能量（AMPK 对抗）和氧气（REDD1 介导的缺氧条件下 TSC 激活）信号。 mTORC1 输出驱动蛋白质合成（S6K1→核糖体生物发生、4EBP1→帽依赖性翻译）、脂质合成（SREBP1 激活）和自噬抑制（ULK1 Ser757 磷酸化）。

mTORC2（由其 RICTOR 亚基定义）对急性雷帕霉素暴露相对不敏感，尽管长期影响因细胞类型而异。它使 AKT Ser473 磷酸化并调节 PKC 和 SGK 家族信号传导。阻断这两种复合物会改变反馈和靶标覆盖范围，但更广泛的生化抑制不会自动产生更大的临床疗效或耐受性。

矛盾的 AKT 激活问题

mTORC1 选择性抑制剂（雷帕霉素、依维莫司、替西罗莫司）的一个关键药理学限制是通过 IRS-1 反馈缓解实现矛盾的 AKT 激活。 mTORC1 激活的 S6K1 通常会在抑制性丝氨酸残基（Ser302、Ser636/639）处磷酸化 IRS-1，从而减少 PI3K 向胰岛素/IGF-1 受体的募集。当 mTORC1 被雷帕霉素/依维莫司抑制时，这种负反馈被释放，从而使 PI3K → PDK1 → AKT Thr308 磷酸化更强。

mTORC1 抑制因此可以在某些情况下增加选定的上游或 AKT 磷酸化读数。 PI3K/mTOR 和 mTOR 激酶双抑制剂的设计部分是为了改变这种反馈，但更广泛的靶点覆盖范围也会增加毒性。模型中反馈的存在并不能证明双重抑制剂会改善临床结果。

mTOR 抑制剂和疾病特异性证据

依维莫司和替西罗莫司已在特定肿瘤学和非肿瘤学环境中进行了研究和标记，其治疗方案、既往治疗和疾病要求无法仅通过目标名称安全地概括。 BOLERO-2 等具有里程碑意义的试验显示了如何在特定人群中建立证据，而当前的处方信息仍然是当今使用的来源。

变构rapalogs不完全抑制一些mTORC1输出，并且通常不会强烈抑制mTORC2。 ATP 竞争性 mTOR 激酶和双重 PI3K/mTOR 化合物改变了靶标覆盖范围和反馈，但开发也受到毒性和有限治疗窗的限制。机械完整性并不等同于临床优越性。

要点

• ·mTORC1（RAPTOR 复合物）整合生长因子、氨基酸、能量和氧信号来驱动帽依赖性翻译（通过 4EBP1 和 S6K1）、脂质合成和自噬抑制 - 使其成为癌症的合成代谢中心。
• ·mTORC2（RICTOR 复合物）磷酸化 AKT Ser473 以实现完全激活，磷酸化 PKCα 以实现细胞骨架调节，并且在急性时间点对雷帕霉素不敏感，这是变构 mTOR 抑制剂的一个关键限制。
• ·S6K-IRS 反馈的缓解可以在某些情况下增加上游信号传导，但它是可以限制 rapalog 活动的几种机制之一。
• ·依维莫司和替西罗莫司的证据具有疾病、治疗方案和标签特异性；路径页面不应替代当前的处方信息。
• ·TSC1/TSC2 缺失可以增加 RHEB-mTORC1 信号传导，而临床表型和治疗证据仍然取决于具体的疾病和背景。