肿瘤缺氧如何驱动 VEGFA 血管生成信号传导

缺氧如何稳定 HIF-1α 以驱动血管生成信号传导程序

快速分裂的肿瘤细胞超过了它们的氧气供应，形成了 pO2 低于 2-5 mmHg 的缺氧区域。在含氧量正常的条件下，脯氨酰羟化酶结构域 (PHD) 酶在 Pro402 和 Pro564 处羟化 HIF-1α，这是一种需氧反应。羟基化的 HIF-1α 被 VHL E3 泛素连接酶复合物识别，该复合物泛素化并快速降解 HIF-1α（半衰期 <5 分钟）。缺氧通过耗尽 PHD 酶的氧共底物、防止 HIF-1α 羟基化、阻止 VHL 介导的降解以及允许 HIF-1α 积累并易位到细胞核来抑制 PHD 酶。

核 HIF-1α 与 HIF-1β 形成二聚体，并结合参与血管生成、糖酵解和适应的基因中的缺氧反应元件，包括 VEGFA、GLUT1 和 LDHA。感应的大小和速度因型号而异。 RAS–ERK、PI3K–AKT–mTOR、STAT3 和其他信号也可以修改 HIF 丰度或 VEGFA 转录，但它们的作用是上下文相关的，而不是独立的通用开关。

VEGFR2 信号级联：从配体结合到血管萌芽

VEGFA165（主要的促血管生成异构体）以约 100 pM 的亲和力结合内皮细胞上的 VEGFR2 (KDR)，诱导受体同二聚化和多个酪氨酸残基的自磷酸化。 VEGFR2 Tyr1175 磷酸化是主要的血管生成信号传导事件，招募 PLCγ 和 Shb 接头蛋白来激活 Ca2+/PKC（内皮增殖）和 PI3K/AKT/mTOR（内皮存活）下游信号级联。 VEGFR2 介导的 SRC 激酶激活使 VE-钙粘蛋白在 Tyr685 处磷酸化，松弛内皮粘附连接并增加血管通透性——这是导致水肿和损害药物输送的特征性肿瘤血管渗漏。

血管萌芽由 DLL4/Notch 侧向抑制引导：萌芽前端的高 VEGFA 梯度激活前导“尖端细胞”中的 DLL4，从而通过 Notch 信号传导抑制相邻“茎细胞”中的 VEGFR2 表达，从而创建确保定向血管生长的尖端/茎细胞层次结构。尖端细胞分泌的 ANG2（血管生成素-2）会破坏周细胞附着的稳定性，从而允许内皮细胞迁移到肿瘤基质中。这种协调的 VEGFA→VEGFR2→PI3K/AKT 和 VEGFA→VEGFR2→SRC/VE-钙粘蛋白信号级联是肿瘤新生血管形成的分子引擎。

抗 VEGF 药物：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和 VEGFR TKI

贝伐单抗 (Avastin) 是一种人源化抗 VEGFA 单克隆抗体，可结合所有具有生物活性的 VEGFA 同工型，防止受体结合。关键的 AVF2107 试验（Hurwitz 等人，NEJM 2004）表明，在转移性结直肠癌的基于伊立替康的化疗中添加贝伐单抗可将中位 OS 从 15.6 个月延长至 20.3 个月，从而获得了第一个抗血管生成药物的批准。贝伐珠单抗现已被批准与化疗或靶向药物联合治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌和肝细胞癌。 Ramucirumab（抗 VEGFR2 抗体）可在受体水平阻断配体结合，并被批准用于胃癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和结直肠癌。

许多 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂还抑制 PDGFR、KIT、RET、MET 或其他激酶，其作用因药物和浓度而异。更广泛的抑制并不自动意味着更大的功效，并且会增加毒性。因此，临床使用、监测和组合证据必须来自疾病特异性标签，而不是从激酶列表中推断。

阻力机制和血管正常化

耐药性可能涉及替代血管生成因子、周细胞支持、血管共选择、改变的骨髓细胞和肿瘤细胞适应。在选定的模型和疾病中观察到了 FGF、血管生成素、PlGF 和 MET 相关机制，但没有一种途径可以解释每一种耐药情况。

抗 VEGF 治疗可以在某些肿瘤中产生时间和剂量依赖性血管正常化窗口，可能改变灌注、免疫细胞通路和药物输送。它还可以减少灌注或选择替代血管途径。该条件模型支持组合假设，但不能保证每个抗 VEGF 和免疫疗法对的协同作用。

要点

• ·肿瘤缺氧可以通过减少 PHD 依赖性羟基化和 VHL 介导的降解、增加 VEGFA 和其他适应性程序来稳定 HIF-1α。
• ·VEGFA→VEGFR2 信号级联激活 PI3K/AKT/mTOR（内皮存活）、PLCγ/PKC（增殖）和 SRC 介导的 VE-钙粘蛋白磷酸化（血管通透性）——肿瘤新生血管形成的分子驱动因素。
• ·抗 VEGF 抗体和多激酶抑制剂具有疾病和治疗方案特异性的适应症，应在当前标签中进行检查。
• ·耐药性可能涉及替代的血管生成因子、血管选择、基质支持和肿瘤适应，而不是一种固定的逃逸途径。
• ·血管标准化是一种有条件的、时间相关的模型，可以支持组合策略，但本身不能预测益处。