肿瘤如何抑制 T 细胞激活：PD-1、PD-L1 和 CTLA4 检查点信号转导

肿瘤如何利用 PD-1/PD-L1 信号传导来沉默效应 T 细胞

PD-1 是在激活的 T 细胞和其他免疫细胞上诱导的抑制性受体。 PD-L1 或 PD-L2 结合将磷酸酶活性招募到 PD-1 细胞质基序，并减少选定的 T 细胞受体和共刺激信号。慢性刺激会导致一系列功能障碍状态。这比 T 细胞从激活到耗尽或不可避免的凋亡的转变更加微妙。

PD-L1 可以通过 IFN-γ-JAK-STAT-IRF1 信号传导进行适应性诱导，也可能受到致癌和应激途径的影响。 KRAS、MYC、STAT3 和 PI3K 通路关联因肿瘤和共同改变而异。驱动程序改变并不能保证 PD-L1 表达或使免疫逃避独立于周围的免疫浸润。

STAT3：免疫逃避的致癌驱动因素

STAT3 可以在细胞因子受体和致癌激酶的下游被激活，并且可以塑造肿瘤、基质和免疫细胞的转录。在选定的模型中，它影响 PD-L1、抗原呈递、细胞因子和骨髓细胞状态。将 STAT3 称为主调节因子掩盖了平行通路以及 STAT3 可以具有细胞类型特异性作用的事实。

STAT3 或 JAK 导向的组合需要小心，因为 JAK 信号传导还支持抗原呈递和肿瘤细胞杀伤所需的干扰素反应。降低 PD-L1 表达不会自动产生免疫刺激作用。因此，组合假设需要药物、剂量、肿瘤和免疫背景证据。

T 细胞启动阶段的 CTLA4 检查点信号传导

CTLA4 与 CD28 竞争 CD80/CD86，并影响启动、扩增和调节 T 细胞功能。其作用在淋巴组织中很突出，但并不局限于此，并且单一亲和力比率不能捕获配体去除、运输和细胞环境。

CTLA4 和 PD-1 抗体可以在特定疾病中联合使用，因为它们改变了部分不同的抑制过程。功效和免疫相关毒性因肿瘤、剂量和给药方案的不同而有很大差异。 Treg 耗竭依赖于抗体和组织背景，黑色素瘤的反应百分比不应跨癌症转移。

预测生物标志物：MSI-High、肿瘤突变负担和 PD-L1

MSI-high/dMMR、PD-L1 免疫组织化学和肿瘤突变负荷可以支持特定环境下的患者选择。它们的定义不可互换：MSI 可以通过分子测定来测量，dMMR 通过蛋白质或基因组方法来测量，PD-L1 使用产品和疾病特异性评分，TMB 取决于面板和截止值。 FDA 伴随诊断列表将特定的测试、生物标志物和产品联系起来。

PD-L1、TMB 和 MSI-high 之间的不完美相关性反映出检查点反应需要多个条件来协调：足够的新抗原负载、功能性抗原呈递机制（完整的 MHC I 类）、T 细胞浸润到肿瘤中以及缺乏替代免疫抑制途径（TIM-3、LAG-3、TIGIT 上调；IDO1 介导的代谢免疫抑制；TGF-β 驱动的 T 细胞排斥）。没有任何一种生物标志物能够捕获这种多因素反应决定因素——激发复合生物标志物组合和肿瘤免疫表型分析。

对检查点抑制剂的原发性和获得性耐药性

原发性耐药可能涉及抗原性低、呈递缺陷、T 细胞排除、抑制性骨髓或基质状态以及无效的效应功能。 WNT-β-连环蛋白、B2M 丢失和染色体不稳定相关程序是在选定环境中观察到的示例，而不是凌驾于所有其他生物标志物之上的确定性规则。

获得性耐药可能涉及抗原丢失、B2M 或 JAK 途径变化、替代抑制性受体、免疫编辑和细胞状态变化。抗 VEGF 组合可以改变特定疾病中的脉管系统和免疫力，但血管正常化和协同作用是有条件的而不是普遍的解释。

要点

• ·肿瘤通过两种机制上不同的检查点途径主动抑制 T 细胞激活：PD-1/PD-L1 通过 SHP-2 介导的 TCR 去磷酸化沉默肿瘤微环境中的效应 T 细胞； CTLA4 通过与 CD28 竞争 B7 配体来阻断淋巴结中的 T 细胞启动。
• ·致癌信号和炎症信号均可影响 PD-L1，但没有单一驱动因素可以决定跨肿瘤类型的表达或反应。
• ·MSI-high/dMMR、PD-L1 和 TMB 是不同的生物标志物，具有测试、疾病和产品特定的作用。
• ·双重检查点封锁可以改善特定人群的结果，同时增加免疫相关毒性；结果不应在疾病之间转移。
• ·原发性和获得性耐药性是异质的，可能涉及抗原性、呈递、运输、免疫细胞状态和肿瘤进化。