VEGFA 基因功能
血管内皮生长因子A
概述
VEGFA 是血管生成的主要介质，在正常发育和肿瘤血管化中刺激内皮细胞增殖、迁移和新血管形成。
分子机制
机制总结
HIF-1α 驱动的 VEGFA 分泌激活内皮细胞上的 VEGFR2，触发 PLCγ/PKC、PI3K/AKT 和 SRC/FAK 级联，驱动内皮增殖、迁移和管腔形成——核心血管生成开关使肿瘤生长超过 1-2 mm。
分步机制
分泌的 VEGFA165（主要亚型）扩散到邻近的内皮细胞并结合 VEGFR2 (KDR) 胞外 Ig 结构域 2-3，诱导受体同二聚化和激酶结构域激活。
VEGFR2 在 Tyr1054/Tyr1059（激酶激活环）、Tyr951（TSAd 接头结合）和 Tyr1175（PLCγ 和 Shb 结合位点）处自动磷酸化。
PLCγ–Tyr1175 相互作用激活 PLCγ，生成 IP3 和 DAG。 IP3 从 ER 中释放 Ca2+，激活 eNOS（内皮一氧化氮合酶）产生用于血管舒张的 NO。 DAG 激活 PKC，促进 MAPK/ERK 驱动的内皮增殖。
Tyr1175 处的 Shb 接头激活 PI3K/AKT，磷酸化 Ser1177 处的 eNOS 以产生额外的 NO，并激活内皮细胞中的生存途径。
VEGFR2 介导的 SRC 激活促进 VE-钙粘蛋白 Tyr685 磷酸化，松弛内皮粘附连接并增加血管通透性 - 使血浆蛋白外渗和萌发血管生成所需的临时基质形成。
上游监管机构
VEGFA 通过 HRE 结合的主要转录激活剂；由缺氧或 VHL 丢失激活
致癌 RAS 信号传导驱动 VEGFA mRNA 转录和稳定
野生型 p53 抑制 VEGFA； p53 缺失增强 VEGFA 表达
下游目标
主要信号传导受体；内皮增殖、迁移、通透性
诱饵受体隔离 VEGFA；还在巨噬细胞和肿瘤细胞中发出信号
辅助受体增强 VEGFA/VEGFR2 复合物组装和信号传导
关键的翻译后修饰
VEGFA121（可扩散，无肝素结合）与 VEGFA165（主要血管生成亚型）与 VEGFA189（ECM 隔离）相比
释放基质结合的 VEGFA 储备；快速血管生成爆发
发病机制
肿瘤 VEGFA 驱动血管生成开关，超过该开关实体瘤就无法生长（>1-2 mm，无新生血管形成）。贝伐珠单抗（抗 VEGFA 抗体）被批准用于治疗结直肠癌、肺癌、宫颈癌和卵巢癌。抵抗是通过 VEGF 独立的血管生成信号（FGF2、PDGF、血管生成素）和血管共选择而产生的。 VEGFR2 TKI（舒尼替尼、阿西替尼、卡博替尼）可阻断细胞内信号传导，并被批准用于治疗肾细胞癌、肝癌和甲状腺癌。
关键途径
- ·血管生成
- ·VEGF 信号传导
- ·HIF-1 信号传导
- ·PI3K-AKT 信号传导
疾病协会
- ·癌症血管生成
- ·年龄相关性黄斑变性
- ·糖尿病视网膜病变
研究活动
VEGFA 是一个积极研究的目标：大约 175+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
追踪 VEGFA 试验
每天以通俗易懂的语言总结新的和改变的肿瘤学试验。
职能合作伙伴
常见问题 VEGFA
什么是 VEGFA？为什么它在癌症中很重要？
VEGFA 是肿瘤血管生成的主要驱动因素——新血管的形成，为生长中的肿瘤提供氧气和营养。如果没有新生血管形成，肿瘤不能生长超过 1-2 毫米；肿瘤和基质细胞分泌的 VEGFA 募集内皮细胞在肿瘤块中长出新的毛细血管。
缺氧如何调节VEGFA？
缺氧可稳定 HIF-1α（通过抑制通常标记其降解的 PHD 酶），并且 HIF-1α 直接激活 VEGFA 转录。这创造了一个正反馈循环：肿瘤生长导致缺氧，从而诱导 VEGFA，从而驱动血管生成，支持肿瘤进一步扩张。
什么药物针对 VEGFA？
贝伐单抗 (Avastin) 是一种单克隆抗体，可中和循环 VEGFA，阻断肿瘤血管生成，用于治疗结直肠癌、肺癌和卵巢癌。小分子 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼）可阻断所有 VEGF 受体下游的细胞内信号传导。