癌症中的癌基因：功能、突变和靶向治疗

人类癌症中最常见的突变癌基因。 G12C/G12D/G12V 突变将其锁定在 GTP 活性状态，驱动连续的 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号传导。存在于约 90% 的胰腺癌、约 40% 的结直肠癌和约 25% 的肺腺癌中。

驱动核糖体生物发生、代谢重编程和细胞周期进入的主转录因子。在约 70% 的癌症中过度表达或扩增； MYC 过度表达使细胞对细胞凋亡敏感，需要 BCL2 或 TP53 缺失的共突变才能生存。

受体酪氨酸激酶激活 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT。外显子 19 缺失和 L858R 定义了 NSCLC 的重要分子亚组；治疗证据和监管语言取决于变异、阶段、标本和治疗方案。

RAS/MAPK 通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶。 V600E 突变导致独立于上游 RAS 的组成型激酶活性；存在于约 50% 的黑色素瘤、约 60% 的甲状腺乳头状癌中；达拉非尼/曲美替尼组合靶向。

受体酪氨酸激酶在约 20% 的乳腺癌和约 10% 的胃癌中扩增。扩增导致组成型同二聚化和下游 PI3K/MAPK 信号传导；以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 deruxtecan 为靶向。

PI3Kα 的催化亚基； H1047R 和 E545K 热点突变组成型生成 PIP3，驱动 AKT/mTOR 信号传导。发现于约 30% 的 HR+ 乳腺癌中；以 alpelisib 为靶点，获批用于治疗 PIK3CA 突变乳腺癌。

细胞周期蛋白依赖性激酶在 G1/S 限制点磷酸化 pRb。在约 15% 的脂肪肉瘤和胶质母细胞瘤中扩增； CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib）被批准用于 HR+ 乳腺癌。

PI3K 通路的丝氨酸/苏氨酸激酶枢纽，促进存活、蛋白质合成和细胞周期进入。 pleckstrin 同源结构域中的 E17K 突变导致组成型激活； capivasertib 被批准用于治疗 AKT1 改变的 HR+ 乳腺癌。

转录因子通过 JAK 激酶组成型激活，驱动 BCL-XL、MCL1 和细胞周期蛋白 D1 表达。与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝细胞癌和非小细胞肺癌有关； JAK 抑制剂抑制该轴。

肿瘤血管生成的主要驱动力；缺氧条件下 HIF-1α 转录激活。以贝伐珠单抗（抗 VEGFA 抗体）和 VEGFR TKI 为靶点，包括舒尼替尼和阿西替尼，适用于多种实体瘤类型。