肿瘤抑制基因的解释

人类癌症中最常见的突变基因，编码 p53——一种转录因子，它整合了 DNA 损伤、癌基因激活和代谢应激，以强加细胞周期停滞、DNA 修复或凋亡。超过 50% 的癌症都消失了。

DNA 双链断裂同源重组修复的协调员。 NCI 估计，超过 60% 患有遗传性有害 BRCA1 变化的女性会患上乳腺癌，约 39-58% 会患上卵巢癌；个体风险各不相同，并且仅肿瘤的发现不会自动遗传。

脂质磷酸酶通过使 PIP3 去磷酸化来对抗 PI3K，使其成为 AKT/mTOR 生存轴的主要负调节因子。约 30% 的胶质母细胞瘤和前列腺癌中存在缺失或突变；种系损失导致考登综合征。

编码 pRb，它通过隔离 E2F 转录因子来强制执行 G1/S 限制点。双等位基因失活会导致视网膜母细胞瘤，并且在小细胞肺癌中几乎普遍存在；事实上，每种癌症都会破坏 pRb 通路。

由 DNA 双链断裂激活的主激酶，磷酸化数百种底物，包括 p53、CHK2 和 BRCA1，以协调修复和检查点。种系突变导致共济失调-毛细血管扩张；躯体丧失在 CLL 中很常见。

编码两个独立的肿瘤抑制因子：p16INK4a（抑制 CDK4/CDK6）和 p14ARF（通过 MDM2 抑制稳定 p53）。在约 50% 的黑色素瘤和约 30% 的胶质母细胞瘤中被删除，同时禁用 RB 和 p53 通路。

E3 泛素连接酶和 p53 的初级负调节因子；在大约 10% 的脂肪肉瘤中扩增，在功能上使 p53 失活，而没有 TP53 突变。 MDM2 抑制剂正在进行针对 MDM2 扩增的 TP53 野生型肉瘤的临床试验。

MutLα 复合物中的 DNA 错配修复蛋白。丢失会导致微卫星不稳定（MSI 高）、林奇综合征相关的结直肠癌和子宫内膜癌，以及对 PD-1 免疫检查点阻断的高敏感性。

CHK2 激酶在双链断裂后被 ATM 激活，增强 p53 和 BRCA1 激活。种系 CHEK2 变异会适度提高乳腺癌和结直肠癌的风险；丢失会损害 DNA 损伤检查点的保真度。