BRCA1 基因功能
BRCA1 DNA 修复相关
概述
种系 BRCA1 突变导致约 70% 的终生乳腺癌风险和约 44% 的卵巢癌风险，是最明确的遗传性癌症综合征的基础。 BRCA1 通过 PALB2-BRCA2 将 MRN 损伤传感器复合物桥接到 RAD51 负载上，协调同源重组修复。丢失会产生独特的基因组疤痕（特征 3：大缺失、串联重复），可通过 HRD 基因组检测检测到，即使没有直接 BRCA1 测序，也能实现生物标志物导向的治疗。 PARP 抑制剂（olaparib、niraparib）在 BRCA1 缺陷肿瘤中利用合成致死作用；耐药性是通过 BRCA1 回复突变、53BP1/Shieldin 复合物丢失和 PARP1 突变而出现的——所有这些都可以在临床进展前通过液体活检检测到。
分子机制
机制总结
种系 BRCA1 突变消除了主要的同源重组修复途径，通过将 PARP1 捕获在单链断裂位点的 PARP 抑制剂产生合成致死性，从而产生 BRCA1 缺陷细胞无法修复的致命 DSB。 BRCA1 缺陷肿瘤会积累独特的基因组疤痕——特征 3（大缺失、串联重复、染色体间重排）——即使没有直接 BRCA1 测序，也可以通过全基因组同源重组缺陷 (HRD) 评分进行检测。在接受 PARP 抑制剂治疗的 BRCA1 突变肿瘤中，大约 15-25% 会出现 BRCA1 回复突变或 Shieldin 复合体缺失，从而恢复 HR 并赋予耐药性，可在临床进展前通过液体活检检测到。
分步机制
DSB 处 ATM 介导的组蛋白 H2AX (γH2AX) 磷酸化会招募 MDC1，MDC1 会放大 ATM 激活并招募 RNF8/RNF168 E3 泛素连接酶。
RNF8/RNF168 在 Lys13/Lys15 处泛素化组蛋白 H2A，产生 RAP80 识别的泛素标记，将 BRCA1-A 复合物 (BRCA1–BARD1–ABRAXAS–RAP80) 招募到损伤位点。
BRCA1–BARD1 异二聚体通过 BARD1 相互作用稳定，具有 E3 泛素连接酶活性，并通过拮抗 53BP1 介导的 NHEJ 以有利于 HR 来促进 DNA 末端切除。
BRCA1 通过其卷曲螺旋结构域直接结合 PALB2。然后 PALB2 将 BRCA1 桥接到 BRCA2，将 BRCA2-RAD51 复合物定位在切除的 3' 单链 DNA 突出端。
BRCA2（在 DSS1 的协助下）取代 ssDNA 中的 RPA 并加载 RAD51 作为核蛋白丝。该 RAD51 丝催化同源姐妹染色单体模板的链入侵。
从完整模板合成 DNA，然后进行分支迁移和假日连接解析，以高保真度恢复原始序列，完成同源重组修复。
上游监管机构
下游目标
RAD51 丝加载用于链侵入和 HR 修复
DNA 末端切除以生成 HR 的 3' ssDNA
阻止 NHEJ；在 S/G2 阶段强制实施 HR
关键的翻译后修饰
检查点激活；与 BACH1 解旋酶相互作用
需要具备全面的人力资源能力
底物泛素化促进 HR 通路选择
发病机制
BRCA1 丢失会废除高保真 HR，迫使 DSB 通过容易出错的 NHEJ 和 MMEJ 进行修复。由此产生的基因组不稳定性——特征性缺失、易位、串联重复——在数十年中不断累积，并导致乳腺癌和卵巢肿瘤的发生。 BRCA1 缺陷细胞保留对 PARP 介导的单链断裂修复的绝对依赖，从而产生奥拉帕尼和尼拉帕尼利用的合成致死性。为什么会出现 PARP 抑制剂耐药性：(1) BRCA1 回复突变（恢复截短的 BRCA1 变体的阅读框的二次基因内突变）是最常见的耐药机制（约 25-30% 的耐药肿瘤），部分恢复足以使肿瘤细胞存活的 HR 功能。 (2) 53BP1 或 Shieldin 复合物成分 (SHLD1/2/3) 的丢失会将 DSB 修复平衡转向类似 HR 的途径，即使在 BRCA1 缺陷的细胞中也是如此，从而绕过了 PARP 抑制剂所依赖的合成致死性。 (3) PARP1点突变或PARP1表达减少减少了PARP1在单链断裂位点的捕获，消除了PARP抑制剂产生细胞毒性DSB的机制。 (4) RAD51旁系同源上调（RAD51C、RAD51D）提供独立的HR备份，无需恢复BRCA1本身。在临床进展之前，可以在循环肿瘤 DNA 中检测到回复突变，从而使早期治疗能够转向铂类化疗，这种化疗具有相同的 HRD 依赖性，但通过不同的机制发挥作用。
关键途径
- ·同源重组
- ·DNA 损伤检查点
- ·范可尼贫血途径
- ·泛素介导的蛋白水解
- ·PARP抑制剂合成致死率
疾病协会
- ·遗传性乳腺癌
- ·遗传性卵巢癌
- ·三阴性乳腺癌（散发性 BRCA1）
研究活动
BRCA1 是一个积极研究的目标：大约 100+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 BRCA1
BRCA1 在 DNA 修复中起什么作用？
BRCA1 对于同源重组 (HR) 至关重要，同源重组是修复 DNA 双链断裂的高保真途径。它在损伤位点使修复复合物成核，包括 PALB2、BRCA2 和 RAD51，使用完整的姐妹染色单体作为模板，准确重建断裂序列。
BRCA1 突变是否意味着您会患癌症？
BRCA1 突变会显着增加癌症风险，但并不能保证一定会发生。携带者终生面临大约 50-70% 的乳腺癌风险和 40-45% 的卵巢癌风险，而普通人群中这一风险分别为 12% 和 1.2%——这是一个有意义的差异，但并不确定。
PARP 抑制剂如何利用 BRCA1 突变？
PARP 抑制剂（olaparib、niraparib）利用合成致死性：BRCA1 缺陷细胞已经无法进行同源重组，并且 PARP 抑制会阻断备用单链断裂修复途径。肿瘤细胞会积累无法修复的致命DNA损伤，而具有完整HR的正常细胞则存活下来。
BRCA1 和 BRCA2 有什么区别？
两种蛋白均在同源重组中发挥作用，但 BRCA1 主要协调损伤信号传导和早期修复步骤，而 BRCA2 直接将 RAD51 重组酶加载到单链 DNA 的断裂位点上。临床上，BRCA1 突变比 BRCA2 携带更高的卵巢癌风险。
什么是同源重组缺陷（HRD）以及它在临床上如何使用？
HRD 描述了肿瘤细胞无法通过同源重组修复 DNA 双链断裂。虽然 BRCA1/2 突变是最常见的原因，但 HRD 也源于 PALB2、RAD51C、RAD51D、BRIP1 和其他 HR 基因的突变。基因组 HRD 检测（Myriad myChoice CDx、FoundationOne CDx）可测量三种基因组疤痕特征：杂合性丢失 (LOH)、端粒等位基因失衡 (TAI) 和大规模状态转换 (LST)。这些疤痕会累积，因为 HRD 缺陷的细胞无法忠实地修复 DSB。 HRD 阳性状态（定义为复合基因组不稳定性评分高于阈值）即使在没有可检测到的 BRCA1/2 突变的患者中也能预测 PARP 抑制剂的益处，从而扩大了奥拉帕尼和尼拉帕尼治疗卵巢癌的资格。
什么是 BRCA1 签名 3？它为何重要？
突变特征 3（COSMIC 分类）的特点是特定的取代和插入缺失模式（主要是 C>T 转变和高比例的大缺失），这些模式在同源重组缺陷的细胞中积累。当 HR 缺陷的细胞诉诸 DSB 的容易出错的修复途径（NHEJ、MMEJ）时，就会产生这种情况。特征 3 在具有 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤中可检测到，而且在由其他 HR 基因改变引起的 HRD 肿瘤中也可检测到，即使测序未检测到致病 BRCA 突变（例如，由于 BRCA1 的表观遗传沉默），也可能存在特征 3。临床上，Signature 3 状态越来越多地用作铂和 PARP 抑制剂敏感性的替代生物标志物。
BRCA1 突变癌症中 PARP 抑制剂耐药性如何发展？之后的选择是什么？
BRCA1 突变肿瘤中的 PARP 抑制剂耐药性主要通过 HR 恢复而产生：BRCA1 回复突变（约 25-30% 的病例）产生基因内删除或替换，从而恢复 BRCA1 阅读框和部分 HR 功能； 53BP1 或 Shieldin 复合体成分的丢失会使 DSB 修复转回 HR 样途径，而不会恢复 BRCA1； PARP1 突变减少了 PARP 捕获。 PARP 抑制剂失败后，选择包括：铂类化疗（利用相同的 HRD，但通过不同的机制，在约 40% 的 BRCA1 突变 PARP 抑制剂耐药病例中显示出活性）、CDK12 抑制剂（正在研究）以及针对液体活检中检测到的特定耐药机制的临床试验。