PTEN 基因功能
磷酸酶和张力蛋白同系物
概述
PTEN 是继 TP53 之后第二个最常见突变的肿瘤抑制因子，约 30% 的胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌中缺失。由于 PIP3 磷酸酶对抗 PI3K，PTEN 缺失会产生相当于 PI3K 过度激活的组成型 AKT/mTOR 信号传导，但没有可药物化的突变酶靶标。种系 PTEN 突变会导致 Cowden 综合征（约 85% 的终生乳腺癌风险，约 35% 的子宫内膜风险）。 AKT 抑制剂（capivasertib、CAPtello-291）比异构体选择性 PI3K 抑制剂更直接地解决 PTEN 丢失问题。核 PTEN 功能通过 HR 通路支持独立维持染色体稳定性，表明 PTEN 缺失肿瘤中存在类似 HRD 的脆弱性。
分子机制
机制总结
PTEN 是继 TP53 之后第二个最常见突变的肿瘤抑制因子，约 30% 的胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌中缺失。作为直接对抗 PI3K 活性的 PIP3 磷酸酶，PTEN 缺失在功能上等同于组成型 PI3K 激活，但没有 PIK3CA 突变提供的可药物突变酶位点。核 PTEN 通过 RAD51 在 DSB 上的保留和 APC 复合物的调节独立地维持染色体稳定性，提供了不同于其细胞质脂质磷酸酶功能的第二层肿瘤抑制机制。
分步机制
PI3K（由 RTK 或 RAS 激活）在肌醇环的 D3 位置磷酸化 PIP2→PIP3，在质膜内层产生第二信使 PIP3。
PTEN 通过其磷酸酶结构域使 PIP3→PIP2 去磷酸化，降低膜上的 PIP3 浓度并直接实时对抗 PI3K 活性。
核 PTEN（通过 NEDD4-1 单泛素化导入）促进 RAD51 在 DSB 上的保留，有助于独立于脂质磷酸酶功能的 HR 保真度和染色体稳定性。
上游监管机构
E3 连接酶，泛素化 PTEN 以进行核输入和（高表达）降解
结合并抑制PTEN脂质磷酸酶活性；黑色素瘤中反复突变
泛素连接酶/DUB 对调节 PTEN 稳定性
下游目标
减少 AKT 膜募集和激活
减弱蛋白质合成、存活和代谢
促进人力资源忠诚度；染色体稳定性
关键的翻译后修饰
自抑制闭合构象；减少膜缔合
核进口； DSB 人力资源的稳定
阻止活动站点访问；降低脂质磷酸酶活性
发病机制
PTEN 是继 TP53 之后第二个最常见的突变肿瘤抑制基因。约 30% 的胶质母细胞瘤、前列腺癌和子宫内膜癌发生体细胞损失。种系突变会导致考登综合征（多发性错构瘤、乳腺癌/甲状腺/子宫内膜癌风险较高）。 PTEN 缺失产生了对 PI3K/AKT 通路的依赖，从而使通路抑制剂的研究合理化。 PTEN 缺陷肿瘤特有的治疗挑战：（1）PTEN 缺失消除了制动，而不是激活可药物酶；与 PIK3CA 突变肿瘤相比，PI3Kα 抑制剂降低了 PTEN 缺失的单药疗效，因为 PIP3 可以由多种 p110 亚型产生。 (2) Capivasertib 解决下游通路激活问题；在 CAPtello-291 生物标志物改变的人群中，capivasertib 加氟维司群的中位 PFS 为 7.3 个月，而安慰剂加氟维司群的中位 PFS 为 3.1 个月。 (3) mTOR 抑制剂在 PTEN 缺失癌症中显示出适度的活性，但受到反馈 AKT 重新激活的限制。 (4) 核 PTEN 丢失与基因组不稳定有关，并且正在研究作为 DNA 修复脆弱性的可能标志。
关键途径
- ·PI3K-AKT-mTOR 信号传导
- ·PTEN 对 PI3K 通路的调节
- ·同源重组（核 PTEN）
- ·细胞凋亡
疾病协会
- ·考登综合症
- ·胶质母细胞瘤
- ·前列腺癌
- ·子宫内膜癌
- ·三阴性乳腺癌
研究活动
PTEN 是一个积极研究的目标：大约 40+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
追踪 PTEN 试验
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职能合作伙伴
常见问题 PTEN
PTEN 是做什么的？
PTEN 是一种脂质磷酸酶，可将 PIP3 去磷酸化回 PIP2，直接对抗 PI3K 激酶活性并抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号轴。这使得 PTEN 成为人类癌症中最常激活的致癌途径的主要刹车。
PTEN 在哪些癌症中丢失？
PTEN 在大约 30% 的胶质母细胞瘤和前列腺癌中丢失或突变，并且在子宫内膜癌、乳腺癌和甲状腺癌中经常发生。种系 PTEN 突变会导致考登综合征，通过二次打击机制诱发乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌。
PTEN 缺失可以通过药物治疗吗？
PTEN 缺失会导致 AKT 激活，从而产生对 PI3K/mTOR 通路的选择性依赖性。 PI3Kα 抑制剂 (alpelisib) 和 AKT 抑制剂 (capivasertib) 已被批准或正在进行针对 PTEN 缺失肿瘤的后期试验，尽管通过受体酪氨酸激酶进行代偿性重新激活是一种常见的耐药机制。
PTEN 和 AKT 之间有什么关系？
PTEN 和 AKT 的功能直接对立：PTEN 去除 PIP3，后者是将 AKT 募集到质膜进行激活的脂质第二信使。因此，PTEN 缺失相当于 AKT 过度激活，从而驱动控制蛋白质合成、代谢和细胞存活的下游 mTORC1 活性。
PTEN 缺失与 PIK3CA 突变在 PI3K 通路激活和成药性方面有何不同？
PTEN 缺失和 PIK3CA 激活突变都会导致 PIP3 和组成型 AKT/mTOR 信号传导升高，但治疗意义显着不同。 PIK3CA 突变产生一种酶活性过高的酶，其激酶结构域发生改变，可以被 alpelisib 选择性抑制（PI3Kα 选择性）。 PTEN 损失完全消除了磷酸酶——所有 PI3K 亚型（p110α、p110β、p110δ）现在都会导致不受控制的 PIP3 积累，而没有主要的可药物靶点。这意味着与 PIK3CA 突变肿瘤相比，像 alpelisib 这样的 PI3Kα 选择性抑制剂对 PTEN 缺失肿瘤的疗效降低；泛 PI3K 或 AKT 抑制剂 (capivasertib) 更适合 PTEN 缺陷性疾病。
什么是 Cowden 综合征以及 PTEN 种系突变会带来哪些癌症风险？
Cowden 综合征（PTEN 错构瘤肿瘤综合征）是一种由种系 PTEN 突变引起的常染色体显性遗传性疾病，其特征是多发性错构瘤（良性过度生长）和显着升高的癌症风险：约 85% 的终生乳腺癌风险、约 35% 的子宫内膜癌风险、约 35% 的甲状腺癌风险以及升高的结直肠癌和肾癌风险。面部毛根鞘瘤、口腔乳头状瘤病和巨头畸形是需要进行基因检测的特征性身体发现。监测建议包括从 25 岁开始每年进行一次乳房 X 光检查、每年进行一次甲状腺超声检查以及从 30-35 岁开始每年进行子宫内膜取样。
为什么 PTEN 比 PIK3CA 突变更难靶向治疗？
根本的挑战是 PTEN 是一种肿瘤抑制因子，其缺失就是问题所在——你无法抑制缺失的蛋白质。因此，治疗方法必须针对 PTEN 缺失的下游后果，而不是 PTEN 本身。策略包括：（1）AKT抑制剂（capivasertib）靶向下游的组成型AKT激活； (2) mTOR 抑制剂（依维莫司），用于 mTORC1 依赖性生长； (3) 泛 PI3K 抑制剂，抑制所有有助于 PIP3 积累的 p110 同工型。所有这些方法都面临反馈问题——mTORC1 抑制会缓解 IRS-1 负反馈并重新激活 PI3K，从而产生限制功效的补偿性 AKT 激活。