TP53 基因功能
肿瘤蛋白 P53
概述
TP53 是人类癌症（> 50% 的所有肿瘤）中最常见的突变基因。错义热点突变（R175H、R248W、G245S、R273H）消除了 p53 肿瘤抑制功能，对剩余的野生型 p53 四聚体产生显性负效应，并赋予功能获得性致癌特性——STAT 通路共激活、染色质重塑、代谢重编程和增强的转移能力。 MDM2抑制剂（idasanutlin、navtemadlin）只能恢复通过MDM2扩增抑制p53的TP53野生型肿瘤中的p53活性；它们在 TP53 突变疾病中没有作用。恢复错义突变体 p53 的功能仍然是癌症药物开发中尚未解决的核心挑战之一。
分子机制
机制总结
TP53 突变——存在于超过 50% 的人类癌症中——废除了 p53 的检查点、细胞凋亡和衰老程序，消除了基因组的中央压力传感器。错义热点突变（R175H、G245S、R248W、R249S、R273H、R282W）不仅失去肿瘤抑制功能，而且获得比野生型 p53 四聚体显性失活的活性和功能获得性致癌特性：组成型 STAT 通路共激活、新靶基因集的染色质重塑、代谢重编程和对 MDM2 介导的先天抗性退化。 MDM2 抑制剂只能在约 30% 的癌症中恢复 p53 活性，这些癌症通过 MDM2 过表达抑制 p53，同时保留野生型 TP53（与 TP53 突变疾病不同的生物学类别）。
分步机制
DNA 双链断裂 (DSB) 由 MRN 复合体 (MRE11–RAD50–NBS1) 感知，该复合物在断裂位点招募并激活 ATM 激酶。
MDM2 解离可防止 p53 泛素化和蛋白酶体降解。同时 p300/CBP 介导的 Lys382 乙酰化增强了 p53 转录活性。
稳定化的 p53 四聚化并结合靶基因启动子中的 p53 响应元件，转录激活 CDKN1A（编码 p21），从而抑制 CDK2/细胞周期蛋白 E 以实施 G1/S 停滞。
如果 DNA 损伤无法修复，p53 反式激活促凋亡靶标 BAX、PUMA (BBC3) 和 NOXA (PMAIP1)。这些仅包含 BH3 的蛋白取代了 BCL2/BCL-XL，从而实现了 BAX/BAK 寡聚化和线粒体外膜透化。
从线粒体释放的细胞色素 c 与 APAF1 和 caspase-9 结合形成凋亡体，激活效应器 caspase-3 和 -7 进行不可逆的细胞凋亡执行。
p53 同时转录 MDM2，建立负反馈环，一旦修复完成且应激信号消散，该环就会限制 p53 的活性。
上游监管机构
响应 DSB 磷酸化 p53 Ser15，破坏 MDM2 相互作用
磷酸化 p53 Ser15 以响应复制应激和单链 DNA
在致癌应激下将 MDM2 隔离在核仁中，稳定 p53，不受 DNA 损伤的影响
下游目标
CDK2/CDK4 抑制 → G1/S 阻滞
促凋亡 BAX/BAK 激活 → 线粒体透化
负反馈循环终止 p53 活性
G2/M 检查点执行；核苷酸切除修复
代谢重编程；减少ROS以进行修复
关键的翻译后修饰
破坏 MDM2 结合；主要稳定信号
继发性 MDM2 破坏；增强稳定性
增强序列特异性 DNA 结合和转录激活
发病机制
超过 50% 的人类癌症携带 TP53 突变。大约 75% 是错义突变，产生稳定但无功能的蛋白质，对剩余的野生型 p53 产生显性负效应。 p53 的缺失使细胞能够绕过 DNA 损伤检查点、积累基因组不稳定性、抵抗细胞凋亡并耐受致癌应激——每一个因素都会独立地加速肿瘤的进化。为什么TP53突变的癌症如此难以治疗：（1）没有批准的药物直接恢复错义突变p53的功能——eprenetapopt（APR-246）通过靶向Cys277部分重折叠某些突变构象（R175H，Y220C），但在III期MDS试验中证明临床益处不足。 (2) MDM2抑制剂仅稳定野生型p53；它们对 TP53 突变型癌症无效，在这种癌症中，无论 MDM2 状态如何，p53 蛋白在结构上均无功能。 (3) 功能获得性热点突变可以通过突变体 p53/YAP 复合物的形成和免疫逃避途径促进侵袭和耐药性——这些特性需要的策略不仅仅是逆转 p53 的丢失。 (4) 致病性种系TP53变异导致Li-Fraumeni综合征。 NCI 队列报告称，到 70 岁时，累积癌症发病率接近 100%，并且因性别、年龄、变异和癌症类型而存在显着差异；监测通常包括在专家指导下定期进行全身 MRI 检查。
关键途径
- ·DNA 损伤反应
- ·细胞凋亡
- ·细胞周期停滞
- ·p53信号通路
- ·细胞衰老
- ·癌基因诱导的衰老
疾病协会
- ·李法美尼综合征
- ·肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌
- ·肾上腺皮质癌
- ·肉瘤
研究活动
TP53 是一个积极研究的目标：大约 100+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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常见问题 TP53
TP53有什么作用？
TP53 编码 p53，一种转录因子，充当基因组的中央应激传感器。当 DNA 受损时，p53 通过 p21 (CDKN1A) 的转录激活在 G1/S 检查点停止细胞周期，为修复赢得时间。如果损伤无法修复，p53 会通过上调 BAX、PUMA 和 NOXA 将其程序转向细胞凋亡。
TP53是抑癌基因还是癌基因？
TP53 是一种肿瘤抑制基因——它是功能丧失而不是功能获得导致癌症。野生型 p53 积极阻止肿瘤发展；超过 50% 携带 TP53 突变的癌症失去了这种制动，导致基因组不稳定性不受控制地累积。
当 TP53 在癌症中发生突变时会发生什么？
缺乏功能性 p53 的细胞在 DNA 损伤后无法阻止细胞周期，从而导致突变积累和传播。 TP53 突变存在于超过 50% 的人类癌症中，与基因组不稳定、化疗耐药和不良预后密切相关。
什么是李法美尼综合症？
Li-Fraumeni 综合征是一种由致病性种系 TP53 变异引起的遗传性癌症易感性疾病。 NCI 队列报告称，到 70 岁时，累积癌症发病率接近 100%，但风险因性别、年龄、变异和癌症类型而异。相关癌症包括肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌，通常发生在异常年轻的年龄。
为什么TP53被称为基因组的守护者？
这句话反映了 p53 作为整合来自 DNA 双链断裂（通过 ATM）、癌基因激活（通过 ARF）和缺氧（通过 HIF1A）的信号的中枢的作用，然后决定是否阻止、修复、衰老或消除受影响的细胞。没有其他单一蛋白质可以控制如此多的癌症相关决策。
什么是功能获得性 TP53 突变以及它们具有哪些致癌特性？
功能获得 (GOF) TP53 突变——主要发生在热点 R175H、R248W、R248Q、R273H 和 R282W——不仅失去了肿瘤抑制活性，而且获得了野生型 p53 所不具备的新的致癌特性。 GOF p53 蛋白：(1) 共同激活野生型 p53 通常会抑制的致癌转录因子（STAT3、ETS2、c-Jun）； (2) 结合并灭活 p63 和 p73（补偿细胞凋亡中 p53 丢失的旁系同源物）； (3)在新的基因位点重塑染色质，促进侵袭和转移； (4) 比野生型 p53 代谢更稳定，可积累到高水平（解释了 TP53 突变肿瘤的强 IHC 染色）。与简单的 TP53 缺失突变相比，GOF 突变与更差的预后和更高的化疗耐药性相关，这表明突变蛋白积极促进恶性肿瘤，而不仅仅是失去肿瘤抑制作用。
为什么 MDM2 抑制剂不能治疗 TP53 突变癌症？它们对哪些患者有效？
MDM2 抑制剂（idasanutlin、navtemadlin、milademetan）通过占据 MDM2 的 p53 结合袋、阻断 MDM2 介导的 p53 泛素化并允许 p53 积累和激活来发挥作用。这种机制需要功能性的野生型 p53 蛋白——如果 p53 因错义突变而受到结构性损伤，阻断 MDM2 只会导致非功能性 p53 积累，而没有治疗益处，甚至可能因占据剩余的 p53 信号机制而有害。因此，MDM2 抑制剂对过度表达 MDM2 的 TP53 野生型肿瘤具有选择性，主要是分化良好和去分化的脂肪肉瘤（>90% MDM2 扩增）以及 AML 和其他血液恶性肿瘤的子集。在处方这些药物之前必须确认 TP53 突变状态。