RB1 基因功能
RB 转录辅阻遏物 1
概述
RB1 编码视网膜母细胞瘤蛋白，这是一种典型的肿瘤抑制因子，通过隔离 E2F 转录因子来抑制细胞周期进程。双等位基因丢失是视网膜母细胞瘤所必需的，并且在许多癌症中很常见。
分子机制
机制总结
低磷酸化 pRb 通过结合 E2F 转录因子并招募 HDAC 复合物来沉默 S 期基因，从而强制 G1 期停滞。连续的 CDK4/6→CDK2 介导的 pRb 过度磷酸化使 pRb 失活并不可逆地使细胞分裂。
分步机制
在 G0/G1 早期，pRb 被低磷酸化，并通过其口袋结构域结合 E2F1/2/3，招募 HDAC1/2 和 BRG1 形成共阻遏物复合物，沉默进入 S 期所需的 E2F 靶基因。
E2F1/2/3，现在部分活跃，转录细胞周期蛋白 E 和 CDK2。 CDK2-细胞周期蛋白 E 使 pRb 在 Ser811、Thr821 和 Thr826 位点过度磷酸化，通过 E2F 的静电排斥完成 pRb 失活。
完全过度磷酸化的 pRb 释放所有结合的 E2F 因子。游离的 E2F1/2/3 充当细胞周期蛋白 A、PCNA、MCM2-7、RRM1/2 和 DNA 聚合酶 δ（S 期进展所需的基因产物）的转录激活剂。
过度磷酸化的 pRb 状态通过持续的 CDK2/CDK1 活性维持在 S、G2 和 M 期。 pRb 在有丝分裂退出时被 PP1/PP2A 介导的去磷酸化重新激活，在子细胞中重新建立 G1 抑制。
p16INK4a (CDKN2A) 抑制 CDK4/6，防止 pRb 磷酸化并将细胞锁定在 G1 期。 RB1 的缺失（或 CDKN2A 缺失，或 CDK4 扩增）绕过了限制点，这解释了为什么 pRb 通路在几乎所有人类癌症中都被破坏。
上游监管机构
Ser780 处的初始 pRb 磷酸化；限制点绕过第一步
过度磷酸化完成 pRb 失活；正反馈循环
在有丝分裂出口处使 pRb 去磷酸化，恢复 G1 抑制
下游目标
通过 HDAC 募集沉默 S 期基因启动子
G1 中 E2F 目标处的染色质压缩
染色质重塑抑制 E2F 基因表达
关键的翻译后修饰
部分 HDAC 发布； E2F 部分激活 — G1 中期诱导
完成 E2F 发布； G1/S 承诺 — 不可撤销
降低 E2F 结合亲和力；有助于解除压抑
发病机制
双等位基因 RB1 失活是 Knudson 两次打击肿瘤抑制模型的创始例子。它对于视网膜母细胞瘤的发展是必要且充分的。体细胞 RB1 缺失在小细胞肺癌中几乎普遍存在（~90%），在膀胱癌、骨肉瘤和三阴性乳腺癌中也很常见。 RB1 突变是 CDK4/6 抑制剂耐药性的定义生物标志物：没有 pRb，就没有药物需要保护的底物。
关键途径
- ·细胞周期
- ·E2F转录调控
- ·衰老
- ·差异化
疾病协会
- ·视网膜母细胞瘤
- ·骨肉瘤
- ·小细胞肺癌
- ·膀胱癌
研究活动
RB1 是一个积极研究的目标：大约 150+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
追踪 RB1 试验
每天以通俗易懂的语言总结新的和改变的肿瘤学试验。
职能合作伙伴
常见问题 RB1
RB1 是做什么的？
RB1 编码 pRb，它通过结合和隔离 E2F 转录因子来控制 G1/S 限制点。低磷酸化 pRb 主动抑制进入 S 期所需的 E2F 靶基因。 CDK4/6-cyclin D 磷酸化会释放 E2F 并使细胞陷入分裂——这是一个无法回头的时刻。
哪些癌症是由 RB1 突变引起的？
双等位基因 RB1 丢失会导致视网膜母细胞瘤——克努森两次打击假说解释的第一种癌症。体细胞 RB1 失活在小细胞肺癌 (~90%) 中几乎普遍存在，在膀胱癌和骨肉瘤中也很常见，并且在大约 20% 的乳腺癌和前列腺癌中发生。
RB1 状态是否可以预测对 CDK4/6 抑制剂的反应？
是的 — CDK4/6 抑制剂通过保持 pRb 处于活性低磷酸化状态来发挥作用。具有 RB1 缺失或突变的肿瘤本质上对 CDK4/6 抑制剂具有耐药性，因为没有 pRb 可以保护。因此，RB1 状态是 palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 的关键预测生物标志物。