CDK4 基因功能
细胞周期蛋白依赖性激酶 4
概述
CDK4 与细胞周期蛋白 D 合作，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 (RB1) 并使其失活，驱动细胞通过 G1/S 限制点。 CDK4/6 抑制剂 (palbociclib) 被批准用于 HR+ 乳腺癌。
分子机制
机制总结
有丝分裂信号诱导细胞周期蛋白 D1 积累，其结合 CDK4 并使 T 环在 Thr172 处自动磷酸化。活性 CDK4-cyclin D 复合物在多个残基处磷酸化 pRb，释放 E2F 转录因子以激活 S 期进入基因。
分步机制
CDK4-细胞周期蛋白 D 复合物与 p21/p27 作为伴侣样组装因子进行组装。 CAK（CDK 激活激酶，CDK7-细胞周期蛋白 H）磷酸化 CDK4 T 环残基 Thr172，完成激酶激活。
活性 CDK4-细胞周期蛋白 D 在 Ser780 位点磷酸化 pRb，部分破坏 pRb-HDAC 相互作用并允许有限的 E2F 激活。这启动了 G1 中期转录程序。
CDK2-细胞周期蛋白 E（由早期 E2F 靶标激活）使 pRb 在其他残基（Ser795、Ser807/Ser811）处过度磷酸化，完成 pRb 失活并完全释放 E2F 家族成员。
释放的 E2F1/2/3 转录激活 S 期基因：细胞周期蛋白 E、PCNA、RRM1/2、胸苷酸合酶和 DNA 聚合酶成分 — 这是细胞分裂的不可逆承诺点。
p16INK4a（由 CDKN2A 编码）竞争性取代 CDK4/6 中的细胞周期蛋白 D，防止 T 环磷酸化并阻断 pRb 磷酸化。 p16 的缺失（在许多癌症中很常见）会消除这种制动。
上游监管机构
专性调控亚基；结合 CDK4 以赋予底物特异性和部分激活
竞争性CDK4/6抑制剂；破坏细胞周期蛋白 D 结合；癌症中经常被删除
完整 CDK4 激酶活性所需的 T 环 Thr172 磷酸化
下游目标
pRb 部分失活； E2F去抑制启动
细胞质隔离阻断 TGFβ 生长抑制信号传导
CDK4 磷酸化 p21 Thr145，促进 p21 细胞质重新定位
关键的翻译后修饰
T 环激活；底物磷酸化所需
低浓度下的组装因子；高浓度抑制剂
发病机制
在大约 15% 的高分化和去分化脂肪肉瘤中，染色体 12q13-15 上的 CDK4 扩增与 MDM2 扩增同时发生，驱动不受限制的 pRb 磷酸化。 CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）被批准用于 HR+/HER2− 乳腺癌，可将中位无进展生存期延长 >12 个月。 RB1 损失通过去除 CDK4/6 底物而赋予内在抵抗力。
关键途径
- ·细胞周期 G1/S 转变
- ·RB肿瘤抑制途径
- ·细胞周期蛋白 D 信号传导
疾病协会
- ·乳腺癌
- ·黑色素瘤
- ·胶质母细胞瘤
- ·脂肪肉瘤
研究活动
CDK4 是一个积极研究的目标：大约 175+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 CDK4
CDK4 在细胞周期中起什么作用？
CDK4 在 G1 期与 D 型细胞周期蛋白形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb)，释放 E2F 转录因子以激活 S 期进入基因。 CDK4/细胞周期蛋白 D 磷酸化步骤是 G1 限制点 — 对细胞分裂的不可逆转的承诺。
什么药物靶向 CDK4？
CDK4/6 抑制剂占据激酶 ATP 结合位点，减少 pRb 磷酸化，并在 RB 途径保持功能时重新施加 G1 停滞。监管适应症和结果估计是针对治疗方案、阶段和人群的，因此试验结果应从相关标签和主要出版物中读取，而不是视为一个全类范围的数字。
CDK4 扩增在癌症中意味着什么？
染色体 12q13-15 上的 CDK4 扩增通常与 MDM2 共同扩增，导致 pRb 过度磷酸化和不受限制的细胞周期进入。它是高分化和去分化脂肪肉瘤的关键驱动因素，其中 CDK4 扩增具有诊断作用，而 CDK4/6 抑制剂则显示出活性。