AKT1 基因功能
AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1
概述
AKT1 是 PI3K/AKT 通路的中心枢纽，通过 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 AKT1 E17K PH 结构域突变（约 5% 的 HR+ 乳腺癌）在癌症中持续激活，从而实现独立于 PIP3 的膜束缚。活性 AKT 协调细胞存活（BAD、FOXO3a 磷酸化）、增殖（MDM2→p53 抑制、GSK3β→细胞周期蛋白 D1 稳定）和代谢（mTORC1 通过 TSC2）。 Capivasertib（泛 AKT 变构抑制剂）于 2023 年获得 FDA 批准，与氟维司群联合治疗 AKT1/PIK3CA/PTEN 改变的 HR+ 乳腺癌；生物标志物改变人群的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月，而安慰剂加氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 3.1 个月。通过 mTORC1→IRS-1 反馈缓解和 RAS/MAPK 旁路信号传导产生耐药性。
分子机制
机制总结
AKT1 整合来自 PI3K 的 PIP3 信号 — 将生长因子受体激活转化为细胞存活（BAD 和 FOXO3a 抑制）、增殖（MDM2 和 GSK3β 磷酸化，使细胞周期蛋白 D1 和 MYC 积累）和合成代谢（通过 TSC2 磷酸化激活 mTORC1）的协调程序。 AKT1 E17K pleckstrin 同源结构域突变导致独立于 PIP3 水平的组成型质膜束缚，在约 5% 的 HR+ 乳腺癌中驱动 AKT 活性。 Capivasertib（泛 AKT 变构抑制剂）于 2023 年获得 FDA 批准，与氟维司群联合治疗 AKT1/PIK3CA/PTEN 改变的 HR+ 乳腺癌；在 CAPtello-291 中，生物标志物改变人群的中位 PFS 为 7.3 个月，而安慰剂加氟维司群的中位 PFS 为 3.1 个月。
分步机制
PI3K 在内质膜小叶生成的 PIP3 通过其 pleckstrin 同源 (PH) 结构域招募 AKT，引起构象变化，从而缓解 PH 激酶结构域间的自动抑制。
膜共定位的 PDK1 磷酸化 AKT T 环残基 Thr308，实现部分激活（最大约 20%）。 mTORC2（RICTOR 复合物）磷酸化疏水基序 Ser473，实现完全催化激活。
活性 AKT 在 Ser136 位点磷酸化 BAD，防止 BAD 结合并抑制 BCL2/BCL-XL。这将 BCL2 家族的平衡转向生存并阻止内在的细胞凋亡。
AKT 在 Thr1462 位点磷酸化 TSC2（马铃薯蛋白），使 TSC1/TSC2 GAP 复合物失活，从而使 RHEB-GTP 激活 mTORC1。然后 mTORC1 磷酸化 S6K1 和 4EBP1 以驱动帽依赖性翻译。
AKT 磷酸化 GSK3β Ser9，使其失活。这可以防止 GSK3β 介导的细胞周期蛋白 D1 和 MYC 磷酸化和降解，从而维持 G1 细胞周期进入。
AKT 在 Thr24/Ser256 位点磷酸化 FOXO1/FOXO3a，导致 14-3-3 蛋白在细胞质中隔离，阻断 FOXO 驱动的 BIM、PUMA 和 p27KIP1（促凋亡和抗增殖靶标）的转录。
上游监管机构
生成 PIP3 以将 AKT PH 结构域招募至质膜
T环Thr308磷酸化；部分 AKT 激活
疏水基序 Ser473 磷酸化； AKT 完全激活和 FOXO 抑制所需
下游目标
BCL2/BCL-XL 隔离 BAD → 细胞凋亡抑制
p53 泛素化和降解
mTORC1 激活 → 蛋白质合成
细胞周期蛋白 D1 和 MYC 稳定 → G1 进展
细胞质隔离 → BIM/PUMA 抑制
关键的翻译后修饰
T 环激活；部分激酶活性
激酶完全激活； FOXO 的底物选择性
蛋白酶体降解；反馈调节
发病机制
AKT 在癌症中通过 PIK3CA 突变、PTEN 缺失、AKT1 E17K 突变或 HER2 扩增而被组成型激活。 Capivasertib 联合氟维司群被批准（2023 年 FDA）用于 AKT1/PIK3CA/PTEN 改变的 HR+/HER2− 乳腺癌； CAPtello-291 生物标志物改变人群的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月，而安慰剂加氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 3.1 个月。 AKT抑制为何面临阻力：（1）通路抑制可以缓解S6K1→IRS-1负反馈，导致补偿性RTK和PI3K重新激活。 (2)RAS→RAF→MEK→ERK信号提供了平行的增殖途径，可以减少对AKT的依赖。 (3) 机制性毒性——包括高血糖、皮疹和腹泻——可能需要调整剂量。 (4) 临床益处是选择的生物标志物，不应推广到没有合格 AKT1、PIK3CA 或 PTEN 改变的肿瘤。
关键途径
- ·PI3K-AKT 信号传导
- ·mTOR 信号传导
- ·细胞凋亡调控
- ·细胞周期 G1/S
- ·AKT 抑制剂耐药性
疾病协会
- ·HR+ 乳腺癌 (E17K)
- ·前列腺癌
- ·变形杆菌综合征（体细胞E17K）
- ·结直肠癌
研究活动
AKT1 是一个积极研究的目标：大约 10+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 AKT1
AKT1 在癌症中有何作用？
AKT1 通过磷酸化抑制细胞凋亡（BAD、FOXO3a）、刺激蛋白质合成（mTORC1 通过 TSC2）和驱动细胞周期进入（MDM2 激活、GSK3β 抑制）的底物来促进细胞存活和增殖。它是 PI3K 通路的中心枢纽，PI3K 通路是人类癌症中最常激活的致癌通路。
什么是 AKT E17K 突变？
pleckstrin 同源结构域中的 AKT1 E17K 取代可促进组成型膜缔合和 AKT 激活，与 PIP3 水平无关。它出现在约 5% 的 HR+ 乳腺癌中，是 AKT 抑制剂的预测生物标志物。 Capivasertib 联合氟维司群于 2023 年获得 FDA 批准用于治疗 AKT1/PIK3CA/PTEN 改变的乳腺癌。
AKT1、AKT2 和 AKT3 之间有什么区别？
三种 AKT 亚型具有高度的结构同源性，但组织表达和底物偏好不同。 AKT1 无处不在，主要与细胞存活相关； AKT2 富含胰岛素反应组织和代谢调节； AKT3 富含大脑，与神经系统癌症有关。 AKT1 是实体瘤中最常见的突变亚型。
什么是 AKT1 E17K 突变？它与 PIK3CA 突变在机制上有何不同？
AKT1 E17K 用带正电荷的赖氨酸取代了 pleckstrin 同源 (PH) 结构域中第 17 位的谷氨酸。这种电荷反转增加了 PH 结构域对带负电荷的磷酸肌醇（包括 PI(3,4)P2 甚至 PI(4,5)P2）的亲和力，从而使 AKT1 膜募集和激活与 PIP3 水平无关。与 PIK3CA 突变增加上游 PIP3 产量以激活所有下游含 PH 结构域的蛋白质不同，AKT1 E17K 特异性地、组成性地作用于 AKT1 本身，使其成为更具针对性的分子事件。 E17K 突变发生在约 5% 的 HR+ 乳腺癌中，是 AKT 抑制剂反应的预测生物标志物，与 PIK3CA 突变状态无关。
capivasertib 如何发挥作用以及批准用于哪些患者？
Capivasertib 是一种口服泛 AKT 变构抑制剂，当 AKT 处于非活性构象时，它与 AKT 的 PH 结构域结合，防止膜募集和激活。由于它针对调节 PH 结构域而不是催化激酶结构域，因此它可以抑制野生型和 E17K 突变体 AKT。 Capivasertib 联合氟维司群于 2023 年 11 月获得 FDA 批准，用于治疗在使用芳香酶抑制剂 ± CDK4/6 抑制剂后病情进展且存在 AKT1、PIK3CA 或 PTEN 通路改变的 HR+/HER2− 晚期乳腺癌。 CAPtello-291 的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月，而生物标志物选择人群的中位无进展生存期 (PFS) 为 3.1 个月 (HR 0.60)，改善了 4.2 个月。主要毒性包括正常组织中 PI3K 通路靶向抑制引起的高血糖、皮疹和腹泻。
AKT 和 mTOR 之间的关系是什么？为什么它具有治疗相关性？
AKT 通过磷酸化和灭活 TSC1/TSC2 GAP 复合物来激活 mTORC1，从而使 RHEB-GTP 在溶酶体表面积累并激活 mTORC1。 mTORC2（一种单独的 mTOR 复合物）相互磷酸化 AKT Ser473 以实现 AKT 的完全激活，从而在两种激酶之间形成正反馈环。这种双向关系具有重要的治疗意义：当 mTORC1 被抑制（通过依维莫司或雷帕霉素类似物）时，S6K1 驱动的 PI3K 负反馈得到缓解，导致 AKT Thr308 过度磷酸化。 mTORC2 在 rapalog 处理下仍保持活性，维持 AKT Ser473 磷酸化。最终结果是，mTORC1 抑制反而会激活 AKT，从而限制了治疗效果——这是开发 PI3K/mTOR 双重抑制剂和 AKT 抑制剂的主要理由。