PI3K/AKT/mTOR 通路整合生长因子、营养和能量信号来调节细胞存活、生长和代谢。癌症可以增加不同节点的通路输出：PIK3CA热点突变可以激活p110α催化亚基，PTEN丢失可以减少脂质信号PIP3的去除，AKT1 E17K可以改变膜募集，受体或RAS改变可以提供上游输入。这些事件部分重叠，但它们在生物学或临床上不可互换。
RTK 激活将 PI3Kα 异二聚体 (p110α–p85) 招募到膜上，其中 p110α 磷酸化 PIP2→PIP3。 PTEN 通过使 PIP3→PIP2 去磷酸化来对抗该反应。 PIP3 通过其 PH 域招募 AKT； PDK1 磷酸化 AKT Thr308，mTORC2 磷酸化 Ser473，以实现 AKT 的完全激活。然后 AKT 磷酸化超过 100 种底物，包括 TSC2（激活 mTORC1）、MDM2（降解 p53）、BAD（阻止细胞凋亡）和 GSK3β（稳定 MYC），从而形成中心增殖和生存关系。
RTK 激活将 PI3Kα 异二聚体 (p110α–p85) 招募到膜上，其中 p110α 磷酸化 PIP2→PIP3。 PTEN 通过使 PIP3→PIP2 去磷酸化来对抗该反应。 PIP3 通过其 PH 域招募 AKT； PDK1 磷酸化 AKT Thr308，mTORC2 磷酸化 Ser473，以实现 AKT 的完全激活。然后 AKT 磷酸化超过 100 种底物，包括 TSC2（激活 mTORC1）、MDM2（降解 p53）、BAD（阻止细胞凋亡）和 GSK3β（稳定 MYC），从而形成中心增殖和生存关系。
PI3K / AKT / mTOR 通路
AKT 介导的 TSC2 失活允许 RHEB-GTP 激活溶酶体表面的 mTORC1。 mTORC1 磷酸化 S6K1 (Thr389) 和 4EBP1（多个位点），驱动核糖体生物发生和生长促进 mRNA 的帽依赖性翻译。
PIK3CA 突变发生在约 30% 的 HR+ 乳腺癌中，是该疾病中最常见的可操作致癌改变。 PTEN 缺失影响约 30% 的胶质母细胞瘤和前列腺癌。该通路通过四个核心机制驱动癌症：AKT 介导的细胞凋亡抵抗（BAD 磷酸化）、mTORC1 驱动的蛋白质合成和增殖、MDM2 介导的 p53 抑制以及 FOXO3a 抑制防止促凋亡基因表达。
Alpelisib（PI3Kα 抑制剂）+ 氟维司群被批准用于治疗 PIK3CA 突变型 HR+/HER2− 乳腺癌。 Capivasertib（泛 AKT 抑制剂）+ 氟维司群被批准用于 AKT1/PIK3CA/PTEN 改变的 HR+ 乳腺癌。依维莫司（mTORC1 抑制剂）已被批准用于治疗肾细胞癌、乳腺癌和胰腺 NET，但通过 IRS-1 反馈缓解导致矛盾的 AKT 激活。双重 PI3K/mTOR 抑制剂 (gedatolisib) 旨在同时阻断双臂。
为什么用依维莫司抑制 mTOR 却相反地激活 AKT？
mTORC1 → S6K1 → IRS-1 创建负反馈环：S6K1 在抑制性丝氨酸处磷酸化 IRS-1，减少 PI3K 向胰岛素受体的募集。当依维莫司阻断 mTORC1/S6K1 时，这种反馈得到缓解，从而允许更强的 PI3K→AKT 信号传导。结果是 AKT Thr308 磷酸化和 FOXO3a 激活——可能对抗 mTOR 抑制的抗增殖作用。
alpelisib 与泛 PI3K 抑制剂有何区别？
Alpelisib (BYL719) 选择性抑制 PI3Kα (p110α)，即 PIK3CA 编码的亚型。泛 PI3K 抑制剂还可阻断 PI3Kδ（富含淋巴细胞），导致剂量限制性免疫抑制和结肠炎。 Alpelisib 的 PI3Kα 选择性降低了免疫毒性，同时针对乳腺癌中突变的特定同工型 - 这是其在 PIK3CA 突变疾病中卓越治疗指数的基础。
比较 PIK3CA 热点突变、PTEN 缺失和 AKT1 E17K：各自作用的位置、检测的检测方法以及生物标志物不可互换的原因。
PI3K/AKT/mTOR 信号轴（人类癌症中最常改变的通路）的完整指南，包括 PIK3CA 突变、PTEN 缺失和批准的抑制剂。
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