PIK3CA、PTEN 和 AKT1 改变比较

核心脂质信号：PI3K 产生 PIP3，PTEN 去除它

IA 类 PI3K 是一种异二聚体，具有催化 p110 亚基和调节亚基。生长因子受体和 RAS 可以招募或激活质膜上的复合物。 PIK3CA 编码 p110α，它磷酸化 PIP2 形成 PIP3。然后，PIP3 将具有 pleckstrin 同源结构域的蛋白质（包括 AKT 和 PDK1）招募到同一膜区室中。

PTEN 通过 PIP3 去磷酸化来逆转这一脂质步骤。因此，PIK3CA 激活和 PTEN 丢失都会提高 PIP3，但其中一个会增加产量，而另一个会减少信号终止。 PTEN 还具有调节、蛋白磷酸酶和区室特异性功能，因此 PTEN 丢失不应被简化为 PIK3CA 热点的完美镜像。

PIK3CA 热点使用不止一种激活机制

常见的 PIK3CA 热点出现在不同的结构区域。 E542K 和 E545K 等螺旋结构域取代可以破坏抑制性接触，并以不同于 H1047R 等激酶结构域变化的方式使用上游伙伴，从而改变膜相互作用和催化行为。因此，共享标签“PIK3CA 突变”隐藏了有用的机制细节。

报告应保留准确的转录本、编码和蛋白质符号、变异分类和样本。罕见的错义变化和意义不确定的变异不应仅仅因为它们发生在 PIK3CA 中而被推广为激活生物标志物。与定义的变异列表或授权的伴随诊断相关的证据仍然比整个基因的范围窄。

PTEN 损失需要不止一种证据

PTEN 功能可通过截短或破坏序列变体、纯合缺失、剩余等位基因丢失、启动子或调控变化、改变定位和减少蛋白质表达来降低。 DNA 测序、拷贝数分析和免疫组织化学观察不同的层。负序列结果并不能证明 PTEN 蛋白是完整的，而单拷贝丢失并不总是证明功能完全缺失。

PTEN 是一种肿瘤抑制因子，因此等位基因配置和克隆性很重要。它也可以在与遗传倾向相关的种系环境中改变，这是与仅肿瘤生物标志物结果不同的问题。因此，样本和测试范围必须附有“PTEN 已更改”字样。

AKT1 E17K 发挥下游作用，但不会复制所有上游效应

AKT1 E17K 改变 pleckstrin 同源结构域，影响蛋白质与膜磷脂的相互作用并促进异常膜定位。这可以增加下游信号传导，而不需要与 PIK3CA 激活或 PTEN 丢失相同的起始事件。它是一种特定的复发性变异，并非所有 AKT1 突变的简写。

PI3K 的输出超出 AKT，PTEN 的功能超出 PIP3 周转，AKT 亚型具有重叠但不相同的生物学特性。尽管选定的磷蛋白读数趋于一致，但实验比较发现了不同的细胞表型。通路图对于定向很有用，但它不能使生物标志物互换。

如何阅读 PI3K 通路分子报告

从改变类别开始：热点错义变体、截短变体、缺失、扩增、表达丢失或磷蛋白结果。然后询问该检测是否直接测量该类别，以及结果是仅肿瘤还是潜在的种系。记录变异等位基因分数、拷贝数措辞、肿瘤含量和任何质量限制。

接下来检查临床证据是否命名了确切的生物标志物、疾病设置和测试。 FDA 伴随诊断列表展示了授权设备如何将指定的更改与指定的产品标签联系起来。在广泛的面板上进行检测在科学上是有用的，而无需自动满足每个标签或试验要求。

不破坏生物标志物的治疗背景

PI3K、AKT 和 mTOR 导向剂抑制不同的节点，并可触发不同的反馈回路、毒性和耐药机制。证据可以根据 PIK3CA 突变、PIK3CA/AKT1/PTEN 的组合定义、受体状态、肿瘤类型和其他资格特征进行分层。这些定义应该从当前的标签或研究中复制，而不是从路径逻辑中重建。

PIK3CA 热点、PTEN 缺失和 AKT1 E17K 可能各自支持在特定环境中针对特定疾病的治疗讨论，但都不是普遍反应保证。共同改变、先前的治疗、通路反馈和所使用的测定都会影响解释。 GeneAnalyses 解释了这些界限并且不选择治疗。

要点

• ·PIK3CA 激活增加 PIP3 的产生； PTEN 损失减少了其去除； AKT1 E17K 改变下游激酶的膜募集。
• ·不同的 PIK3CA 热点可以使用不同的结构机制，因此确切的变体很重要。
• ·PTEN 序列、拷贝数和蛋白质表达是相关但不等效的测量值。
• ·AKT1 E17K 是一种特定的复发性改变，不应推广到每个 AKT1 变体。
• ·临床证据必须注明生物标志物、测定、肿瘤背景和治疗方案；路径趋同本身并不能带来益处。