受体酪氨酸激酶网络

生长因子结合诱导构象变化，暴露受体二聚化臂。大多数 RTK 形成同型二聚体； ErbB 家族成员优先异二聚化，其中 HER2 作为缺乏自身高亲和力配体的首选伴侣。

二聚化 RTK 激酶结构域采用不对称构型：一种激酶（激活剂）催化磷酸化另一种激酶（受体）中的酪氨酸。磷酸酪氨酸的模式决定优先激活哪些信号通路。

EGFR 上的磷酸化 Tyr1068 通过 GRB2 SH2 结构域招募 GRB2-SOS 复合物。 SOS通过GDP→GTP交换激活RAS。 GTP-RAS 同时驱动 RAF/MEK/ERK 增殖级联和 PI3K/AKT 存活级联。

HER3（激酶死亡 RTK）是 ErbB 家族中最有效的 PI3K 激活剂，因为它有 6 个 YXXM 基序直接招募 p85-PI3K。 HER2/HER3 异二聚体无需接头中间体即可产生最大的 PI3K/AKT 信号传导，这解释了 HER2 扩增肿瘤的特殊促生存驱动力。

c-CBL E3 连接酶在 Tyr1045 处泛素化激活 EGFR，通过网格蛋白包被的囊泡或巨胞饮作用促进受体内化。内体受体要么被降解（溶酶体），要么被回收（Rab11 依赖性）。癌症中的自分泌配体环破坏了这种机制。

癌症通过以下方式利用 RTK：激活激酶结构域突变（EGFR 外显子 19 del/L858R）、基因扩增增加表面受体密度（HER2、EGFR）、自分泌配体环（透明细胞 RCC 中的 VEGFA）、配体独立的组成活性（GBM 中的 EGFRvIII 缺失突变体）和致癌融合蛋白（EML4-ALK、RET 融合）。