RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) 级联是从酵母到人类的真核生物中最古老、最保守的增殖信号通路之一。 KRAS、BRAF 或 NRAS 突变（每种突变均在不同节点组成性激活该通路）共同存在于大约 40% 的人类癌症中。该通路驱动增殖基因（细胞周期蛋白 D1、MYC、FOS、JUN）和生存基因（BCL2 家族成员）的转录，使其成为中心致癌轴和高度优先的治疗靶点。
RTK 激活将 GRB2-SOS 招募到膜上，其中 SOS 催化 RAS 上的 GDP→GTP 交换。 GTP-RAS 结合 BRAF（和 CRAF）RBD 结构域，促进 RAF 二聚化和激酶激活。 RAF 磷酸化 MEK1/2，同时磷酸化 ERK1/2。核 ERK 激活转录因子（ELK1、FOS、JUN、MYC），而细胞质 ERK 激活 RSK 和 MNK 激酶，以实现翻译控制和核糖体生物发生。
RTK 激活将 GRB2-SOS 招募到膜上，其中 SOS 催化 RAS 上的 GDP→GTP 交换。 GTP-RAS 结合 BRAF（和 CRAF）RBD 结构域，促进 RAF 二聚化和激酶激活。 RAF 磷酸化 MEK1/2，同时磷酸化 ERK1/2。核 ERK 激活转录因子（ELK1、FOS、JUN、MYC），而细胞质 ERK 激活 RSK 和 MNK 激酶，以实现翻译控制和核糖体生物发生。
RAS / MAPK 信号级联
SOS 催化 KRAS（以及 HRAS、NRAS）上的 GDP→GTP 交换。 GTP-RAS 在开关 I 和 II 环中经历构象变化，形成对 RAF RBD 结构域具有高亲和力的效应器结合表面。
活性 RAF 磷酸化 MEK1 Ser218/Ser222 和 MEK2 Ser222/Ser226。 MEK 是一种双特异性激酶——它必须磷酸化 ERK 上的 Thr 和 Tyr。 MEK 较窄的底物特异性（仅 ERK）使得 MEK 抑制剂具有高度特异性。
Phospho-MEK 在 Thr202/Tyr204 处双重磷酸化 ERK1，在 Thr185/Tyr187 处双重磷酸化 ERK2。活性 ERK 二聚化并转移至细胞核，在细胞核中磷酸化转录因子 ELK1、MYC、FOS 和 RSK。核 ERK 输出驱动细胞周期蛋白 D1、MYC 和抗凋亡蛋白的表达。
KRAS 在约 90% 的胰腺癌、约 40% 的结直肠癌和约 25% 的肺腺癌中发生突变，这使得它成为实体瘤中最常见的突变癌基因。 BRAF V600E 可导致约 50% 的黑色素瘤、约 60% 的甲状腺乳头状癌和约 10% 的结直肠癌。 NRAS 突变发生在约 20% 的黑色素瘤中。 RAS/MAPK 通路激活的普遍存在意味着近一半的癌症患者的肿瘤在该级联中存在直接突变。
BRAF V600E 靶向治疗（达拉非尼 + 曲美替尼）在黑色素瘤中的缓解率约为 70%，中位无进展生存期约为 12-15 个月。 KRAS G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）在 NSCLC 中达到约 35-40% 的缓解率。 MEK 抑制剂（trametinib、cobimetinib、binimetinib）与 BRAF 抑制剂联合使用，以防止反常的 ERK 激活。针对 G12D 和其他突变的 RAS 抑制剂正在进行临床试验，有可能扩大对胰腺癌的靶向性。
为什么 BRAF 抑制剂需要 MEK 抑制剂联合治疗？
BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib）通过促进 BRAF-CRAF 异二聚化相反地激活 RAS 野生型细胞中的 ERK。药物结合的 BRAF 在不对称二聚体中充当“激活剂”，反式激活 CRAF 并绕过药物结合的单体。在下游添加 MEK 抑制剂（trametinib）可以防止这种矛盾的 ERK 激活并延迟耐药性。
KRAS G12C 和 G12D 定位之间有什么区别？
G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）利用 12 位独特的半胱氨酸，共价形成一个键，将 KRAS 锁定在非活性 GDP 结合状态。 G12D（最常见的 KRAS 突变，在胰腺癌中占主导地位）缺乏这种半胱氨酸。使用非共价或替代共价策略的 G12D 抑制剂正处于早期临床开发阶段，MRTX1133 显示出有希望的临床前活性。
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