癌症中的癌基因：机制和靶向治疗

癌基因激活机制

原癌基因——正常的生长促进基因——通过功能获得性改变转化为癌基因，这些改变组成性激活或过度表达编码的蛋白质。三个主要机制起作用：改变蛋白质活性或构象的点突变（KRAS G12C、BRAF V600E）；基因扩增（HER2、MYC、CDK4），蛋白质表达与基因拷贝数成比例增加；染色体易位产生融合癌蛋白（CML 中的 BCR-ABL，NSCLC 中的 EML4-ALK）或将基因置于强转录控制之下（伯基特淋巴瘤中的 MYC）。

癌基因通常由显性细胞改变激活，而许多肿瘤抑制因子通过双等位或多步骤事件失去功能。这是一个有用的框架，而不是一个无例外的规则：剂量、显性负效应、单倍体不足、表观遗传沉默和肿瘤背景使其复杂化。肿瘤遗传学和遗传风险咨询也回答不同的问题，不应合并为一种主导规则。

癌基因成瘾与靶向治疗

癌基因成瘾描述了对一种驱动因素或信号状态的过度依赖，尽管存在其他改变。抑制可产生细胞凋亡、生长停滞、分化或几乎没有反应，具体取决于谱系、药物暴露和共同改变。已确认的驱动因素可以支持治疗假设，但不能保证快速回归。

耐药性可能是由于靶点改变、旁路信号传导、表型或组织学变化、药物处理改变、微环境支持或先前存在的亚克隆的持续存在而产生的。 EGFR T790M 和 ABL T315I 等次要靶标变异是重要的例子，而不是几乎通用的耐药模板。

历史起源：从劳斯肉瘤到细胞 RAS

癌基因概念起源于病毒学。 1911 年，佩顿·劳斯 (Peyton Rous) 证明，鸡肉瘤的无细胞滤液可以将癌症传播给健康的鸡，这是感染源可能导致癌症的第一个证据，尽管 65 年来其分子基础仍不得而知（1966 年荣获诺贝尔奖）。 1976 年，Bishop 和 Varmus 证明劳斯肉瘤病毒的 v-src 癌基因不是病毒基因，而是正常细胞原癌基因 (c-src) 的捕获和突变版本，该基因存在于不同物种的健康细胞的基因组中，从而实现了分子突破——证实致癌基因是损坏的正常基因，而不是外来序列（1989 年诺贝尔奖）。

从病毒学到人类肿瘤学的关键概念飞跃出现在 1982 年，当时三个独立的研究小组将 RAS 确定为人类肿瘤（膀胱癌）中第一个由点突变激活的癌基因。这一发现——HRAS 中的 G12V 取代足以转化 NIH 3T3 成纤维细胞——建立了癌基因激活的点突变范式，并使 RAS 成为接下来 40 年癌症生物学中研究最深入的癌基因。随后将 KRAS 确定为最常见的人类致癌基因，并于 2021 年批准用于 KRAS G12C 的 sotorasib，结束了从 1982 年发现到第一个批准的直接 KRAS 抑制剂的循环。

要点

• ·原癌基因通过显性的功能获得性改变转化为癌基因——点突变（KRAS G12C）、扩增（HER2、MYC）或易位（BCR-ABL、EML4-ALK）——将它们与需要双等位基因失活的肿瘤抑制基因区分开来。
• ·癌基因成瘾描述了一种相对依赖性，可以支持治疗选择性，但它不能保证反应的深度或持续时间。
• ·获得性耐药可能涉及靶标变异、旁路信号传导、细胞状态变化、药理学或微环境支持。
• ·1982 年，第一个通过人类癌症突变鉴定的癌基因是 RAS（膀胱癌中的 HRAS G12V），建立了现代精准肿瘤学基础的点突变范式。
• ·许多致癌激酶是药物靶标，但分子发现必须与疾病、变异、检测和治疗方案特定的证据来源相匹配。