HER2 基因功能
人表皮生长因子受体 2 (ERBB2)
概述
HER2 扩增产生组成型活性同二聚体和异二聚体（优先与 ERBB3 一起），在没有配体的情况下驱动 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK，发生在约 20% 的乳腺癌和约 15% 的胃癌中。曲妥珠单抗改变了 HER2+ 乳腺癌的结局（5 年生存率现在 >90%）。 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)——每个抗体携带 8 个拓扑异构酶 I 抑制剂分子——将益处扩展到 HER2-low 类别（IHC 1+ 或 2+/FISH-），将约 40% 的乳腺癌转变为新的可操作类别。对曲妥珠单抗的耐药性是由于 PIK3CA 突变/PTEN 缺失、MUC4 表位掩蔽和 p95-HER2 截短而产生的； T-DXd 的旁观者效应克服了大多数曲妥珠单抗耐药机制。
分子机制
机制总结
HER2 缺乏已知的配体，并优先作为异二聚体伴侣发出信号。扩增产生的表面受体密度足以实现配体独立的本构同二聚化，无需生长因子输入即可驱动 PI3K/AKT 和 MAPK。
分步机制
在 HER2 扩增的细胞中，细胞表面的受体密度增加 10-30 倍。在高浓度下，HER2 通过随机碰撞自发形成同二聚体，或者在配体与伴侣受体结合后与 EGFR、HER3 或 HER4 形成异二聚体。
HER2 激酶结构域专门充当不对称激酶二聚体中的“激活剂”，磷酸化伴侣（“受体”）激酶。 HER2缺乏内在的自磷酸化能力；作为回报，它激活其伴侣被磷酸化。
HER2 同二聚体和 HER2/EGFR 异二聚体通过 GRB2/SHC/SOS 激活 RAS/MAPK 级联，驱动细胞周期蛋白 D1 表达和细胞周期进入。
曲妥珠单抗结合 HER2 胞外结构域 IV，空间阻断二聚化臂暴露并防止 HER2 充当激活激酶。此外，曲妥珠单抗通过 ADCC 招募 NK 细胞并促进 HER2 受体内化和降解。
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 将拓扑异构酶 I 抑制剂 (DXd) 有效负载附着到抗 HER2 抗体上。 HER2 靶向细胞内化可提供高细胞内 DXd 浓度，从而产生旁观者效应，杀死 HER2 低的邻近肿瘤细胞。
上游监管机构
配体结合的伴侣受体通过不对称二聚体激酶机制驱动 HER2 转磷酸化
空间屏蔽 HER2 免受曲妥珠单抗结合；促进组成性激活
磷酸化 HER2 Tyr877，促进独立于二聚化的激酶活性
下游目标
AKT/mTOR 存活和增殖
ERK 驱动的增殖，细胞周期蛋白 D1
抗凋亡 BCL-XL、MCL1 表达
关键的翻译后修饰
GRB2与SHC对接； MAPK通路激活
HER3 介导的 PI3K 募集；显性生存信号
释放 p95-HER2（截短的膜片段）；曲妥珠单抗耐药
发病机制
HER2 扩增发生在约 20% 的乳腺癌和约 10% 的胃癌/GEJ 癌中。在使用曲妥珠单抗之前，HER2+ 乳腺癌的 5 年生存率约为 50%；目前的 HER2 靶向治疗方案（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd）在早期疾病中实现了 >90% 的 5 年生存率。 T-DXd（“HER2-low”试验）已将 HER2 靶向治疗扩展到以前被认为是 HER2 阴性的肿瘤。
关键途径
- ·ERBB/HER2 信号传导
- ·PI3K-AKT 信号传导
- ·MAPK 信号传导
- ·抗体-药物偶联物机制
疾病协会
- ·HER2 阳性乳腺癌
- ·HER2-低乳腺癌
- ·胃癌/GEJ 癌
- ·肺腺癌（HER2 外显子 20 插入）
研究活动
HER2 是一个积极研究的目标：大约 1000+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 HER2
什么是乳腺癌中 HER2 过度表达？
HER2 基因扩增导致肿瘤细胞表面受体过度表达，形成组成型活性同二聚体和异二聚体，通过 PI3K/AKT 和 MAPK 发出信号，无需配体结合。 HER2 扩增发生在约 20% 的乳腺癌中。
HER2 阳性乳腺癌是否具有侵袭性？
HER2 阳性乳腺癌历来具有侵袭性，预后较差，但靶向 HER2 疗法已经改变了结果。目前，使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌的五年生存率超过 90%，而在曲妥珠单抗时代之前，其五年生存率约为 50%。
曲妥珠单抗（赫赛汀）如何发挥作用？
曲妥珠单抗结合 HER2 的胞外结构域 IV，阻断下游信号传导，促进受体内化和降解，并通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 招募自然杀伤细胞。直接信号传导阻断和免疫激活的结合解释了其临床功效。
HER2 可以靶向治疗乳腺癌以外的癌症吗？
HER2 导向的证据和监管适应症因肿瘤类型和生物标志物定义而异——扩增、过度表达、突变和“HER2-低”不可互换。在未检查当前肿瘤特异性标签、测试和治疗方案的情况下，不应将乳腺癌或胃癌结果复制到结直肠癌、肺癌或胆道癌中。
HER2 阳性、HER2 低和 HER2 零乳腺癌之间有什么区别？
HER2 状态传统上通过免疫组织化学 (IHC 0–3+) 和 FISH 扩增进行评分：HER2 阳性为 IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH 扩增（约 20% 的乳腺癌）。 HER2-low 是 IHC 1+ 或 IHC 2+/FISH 非扩增（约 40-50% 的乳腺癌）——之前被视为 HER2 阴性且不适合 HER2 靶向治疗。 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种抗体-药物缀合物，每个抗体携带 8 个拓扑异构酶 I 抑制剂分子，在 HER2-low 疾病中显示出显着的活性（DESTINY-Breast04，PFS 的 HR 0.64），将 HER2-low 类别从没有治疗意义的生物学区别转变为临床上可操作的类别。
曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 与曲妥珠单抗和 T-DM1 有何不同？
这三种药物都是基于曲妥珠单抗的抗体药物偶联物 (ADC)，可向表达 HER2 的细胞递送细胞毒性有效负载，但它们在药物与抗体比率和有效负载机制方面存在显着差异。曲妥珠单抗不携带细胞毒性有效负载（纯抗体 - 仅 ADCC 和信号传导阻断）。 T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）通过稳定的接头携带约 3.5 个 DM1 分子（微管抑制剂）。 T-DXd 每个抗体通过可裂解接头携带约 8 分子 DeruxTecan（拓扑异构酶 I 抑制剂，类似于伊立替康）——高载药量和可裂解接头可产生“旁观者效应”，释放的有效负载可杀死邻近的 HER2 低或 HER2 阴性肿瘤细胞。这种旁观者效应就是 T-DXd 即使在 HER2 低疾病中也能发挥作用的原因。
是什么导致 HER2 阳性乳腺癌出现曲妥珠单抗耐药？
曲妥珠单抗耐药性通过多种机制产生：(1) 通过 PIK3CA 突变或 PTEN 缺失激活 PI3K/AKT 通路，绕过 HER2 信号依赖，是最常见的机制（约 30-40% 的耐药肿瘤）； (2) MUC4粘蛋白过表达在空间上掩盖了曲妥珠单抗结合的HER2结构域II表位，阻止抗体接触； (3) p95-HER2截短去除曲妥珠单抗结合胞外结构域，留下组成型活性跨膜片段； (4) EGFR 或 MET 辅助受体过表达提供平行的 RTK 信号传导。帕妥珠单抗（阻断 HER2-HER3 二聚化）、T-DM1 和 T-DXd 通过利用不同的 HER2 结合位点或将有效负载直接递送到表达 HER2 的细胞中，克服了大部分耐药机制。