HER2 扩增：机制、靶向治疗和耐药性

HER2 生物学和扩增机制

HER2 在四个 ErbB 家族受体中是独特的，因为它缺乏已知的高亲和力直接配体，而是作为 EGFR、HER3 和 HER4 的首选异二聚化配偶体。 HER2 激酶结构域具有组成型活性，在不对称二聚体中充当“激活剂”激酶，磷酸化伴侣（“受体”）受体并为下游信号蛋白创建对接位点。在 HER2 扩增的肿瘤中，受体密度的大幅增加驱动自发受体聚集和组成型同二聚化，其密度足以实现配体独立信号传导。

HER2 扩增涉及 17q12 区域，可以共同扩增邻近基因，例如 GRB7。实验室可以通过免疫组织化学评估蛋白质表达，通过原位杂交或测序评估基因拷贝状态。评分规则和反射测试要求是针对具体疾病和指南的；从乳腺癌复制的阈值不应自动应用于胃癌、结直肠癌或其他肿瘤。

抗体-药物偶联物：T-DM1 和 T-DXd

曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 通过不可切割的接头将 HER2 结合抗体连接至微管导向的有效负载 DM1。受体结合和内化后，溶酶体加工释放出含有有效负载的分解代谢物。其标签用途是特定于疾病和治疗史的，应在当前处方信息中进行检查。

曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 使用可裂解接头和拓扑异构酶-I 抑制剂有效负载。其膜可渗透的有效负载可以在异质肿瘤组织内产生旁观者效应。试验研究了传统 HER2 阳性乳腺癌以外的表达类别，但术语、评分和标记群体仍然是检测和疾病特异性的。

对 HER2 靶向治疗的耐药性

原发性或获得性耐药可能涉及不完全的 HER2 依赖性、PIK3CA 途径激活、PTEN 缺失、HER2 形式截短、运输改变、药物流出或补偿性受体信号传导。不同研究的频率和因果强度各不相同，共同改变并不能保证单个肿瘤产生耐药性。

抗体、抗体-药物偶联物和 HER 家族激酶抑制剂参与系统的不同部分，并在不同的疾病和治疗史环境中进行了研究。具有里程碑意义的试验可以解释证据路径，但当前的选择、脑转移语言、测序和安全要求应取自最新的标签和指南。

HER2 跨肿瘤类型：胃、肺和结直肠癌

HER2 扩增或过度表达发生在胃癌和胃食管癌的亚型中，其中评分与乳腺癌不同，因为染色可能存在异质性。 ToGA 等试验和后来的抗体药物结合物研究建立了疾病特异性证据。他们并没有确定任何水平的 HER2 表达都是可行的，无论组织来源如何。

在 NSCLC 中，激活 ERBB2 序列变异（通常是外显子 20 插入）在机制上与扩增和蛋白质过表达不同。结直肠癌和其他癌症使用自己的生物标志物定义和组合证据。因此，报告应说明发现的结果是否是突变、扩增或表达，并将其与当前的疾病特定来源相匹配。

要点

• ·HER2 扩增可以增加受体密度和 HER 家族二聚体信号传导，但扩增、表达和激活突变是不同的生物标志物。
• ·HER2 导向抗体、缀合物和激酶抑制剂具有不同的机制、标记群体和安全性。
• ·旁观者可用的有效负载可以影响异质组织中的附近细胞，但 HER2 表达类别和资格仍然是检测和疾病特异性的。
• ·PI3K 通路变化、受体适应和药物处理机制可能导致耐药性，但不能作为通用预测因子。
• ·HER2 证据现在涵盖多种癌症，但组织谱系和改变类别仍然是核心，而不是被一种泛肿瘤规则所取代。