曲妥珠单抗如何发挥作用：靶向 HER2 受体

HER2 扩增后会发生什么

HER2 (ERBB2) 是一种受体酪氨酸激酶，其自身没有已知的配体；它通过与其他 ErbB 受体配对发挥作用。当 HER2 基因扩增时，该蛋白质非常丰富，受体无需生长因子即可配对并发出信号，从而驱动持续的 PI3K-AKT 和 RAS-MAPK 活性。

曲妥珠单抗结合细胞表面 HER2 蛋白的外部区域（结构域 IV）。

几种重叠效应

曲妥珠单抗的结合可减少 HER2 信号传导，促进受体的内化和降解，并干扰 HER2 胞外结构域的脱落。它还在一定程度上阻断配体独立的 HER2-HER3 配对。

至关重要的是，该抗体的 Fc 区与免疫细胞结合，引发抗体依赖性细胞毒性，其中自然杀伤细胞会破坏包被的肿瘤细胞。这种免疫贡献是曲妥珠单抗发挥作用的部分原因。

为什么 HER2 测试至关重要

曲妥珠单抗仅对过度表达 HER2 的肿瘤有效，这是由经过验证的免疫组织化学和原位杂交定义的。将其用于 HER2 阴性疾病会使患者面临心脏风险（通常会导致心脏功能可逆性下降），而不会带来任何好处。

“HER2 阳性”的定义本身已经演变，现在单独的“HER2 低”类别对于抗体药物偶联物很重要，但对于曲妥珠单抗单一疗法则不重要。

抵抗和下一代

耐药性是通过 PI3K 通路激活（PIK3CA 突变、PTEN 缺失）、其他受体发出的信号、不完全的 HER2 阻断以及免疫效应反应丧失而产生的。这推动了帕妥珠单抗（阻断 HER2-HER3 配对）、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼，以及使用曲妥珠单抗作为细胞毒性有效负载的递送载体的抗体药物缀合物的开发。

曲妥珠单抗现在最常联合使用而不是单独使用。

HER2 测试实践

HER2 状态通过免疫组织化学评分确定，评分为 0 至 3+，模棱两可的 2+ 病例反映原位杂交，即针对 17 号染色体着丝粒计数 HER2 基因拷贝数。 3+ 结果或杂交扩增，定义了适合曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性疾病。

解释存在缺陷：肿瘤内的斑片状染色、固定效应、17 号染色体的额外拷贝，以及扩增和激活 HER2 点突变之间的区别，这是曲妥珠单抗无法解决的不同情况。 HER2 状态也可能在原发肿瘤和转移肿瘤之间发生变化，因此有时需要重新活检。

剂量、心脏安全性和生物仿制药

曲妥珠单抗可以静脉注射，或者对于某些适应症，可以每周或每三周进行一次固定剂量的皮下注射——在早期乳腺癌的特定时期内给药，直至晚期疾病进展。在基线时和大约每三个月测量一次左心室射血分数，并在出现明显无症状下降或任何有症状下降时保留药物；功能通常在暂停后恢复。

当曲妥珠单抗与蒽环类药物重叠时，心脏病风险会更高，这就是为什么治疗方案要按顺序排列而不是尽可能组合使用。几种曲妥珠单抗生物仿制药已获得批准，并被认为在功效和安全性方面具有同等效果。

要点

• ·曲妥珠单抗结合细胞表面 HER2，切断信号传导并招募自然杀伤细胞来杀死细胞。
• ·它仅对经过验证的 HER2 阳性肿瘤有益，并具有可逆的心脏风险。
• ·PI3K通路激活是常见的耐药途径；较新的 HER2 药物以曲妥珠单抗为基础。