EGFR 抑制剂几代比较：第一代、第二代和第三代

第一代：可逆 ATP 竞争性抑制剂

吉非替尼和厄洛替尼可逆地结合在 EGFR 激酶的 ATP 袋中。它们对外显子 19 缺失和 L858R 具有高度活性，但它们对野生型 EGFR 的抑制程度相似，一旦 T790M 突变提高了激酶对 ATP 的亲和力，它们的可逆结合很容易被击败。

T790M 出现在大约一半的使用第一代抑制剂进展的肿瘤中，这是需要新一代抑制剂的主要原因。

第二代：不可逆，Pan-ErbB

阿法替尼和达克替尼共价结合并抑制整个 ErbB 家族（EGFR、HER2、HER4）。这扩大了活性，包括针对一些不常见的 EGFR 突变，但共价泛 ErbB 作用也增加了野生型驱动的皮肤和胃肠道毒性，从而限制了剂量。

由于第二代药物仍然与野生型紧密结合，因此在可耐受剂量下不能可靠地覆盖 T790M。

第三代：突变体选择性和共价

奥希替尼与第二代一样是共价的，但设计时更倾向于敏化和 T790M 突变型 EGFR，而不是野生型。这种突变选择性可以有效抑制抗性突变，同时降低野生型毒性，并更好地暴露于中枢神经系统。

这种组合就是为什么第三代抑制经常被用作第一线而不是保留用于 T790M 阳性复发的原因。

阻力随着每一代人的变化而变化

主要耐药机制取决于药物。第一代抑制剂之后通常是 T790M。第三代抑制后，T790M 通常不存在，主要由 C797S 突变、旁路途径激活（MET、HER2、RAS-MAPK、PI3K）和组织学转化主导。

因此，测序决定取决于进展时存在哪些改变，而不是仅取决于世代。

实际选择和监控

在常见致敏突变的常规一线治疗中，第三代抑制剂是通常的选择，因为它具有更长的生存期和更好的防止脑部复发的保护作用。当第三代药物无法获得时，当罕见突变对阿法替尼有更好的反应记录时，或者当获取和成本主导决策时，前几代药物仍然具有相关性。

全班监测的重点是皮肤和胃肠道、肝酶，尤其是奥希替尼的心脏功能和 QT 间期。腹泻和皮疹应积极管理，有计划地减少剂量优于反复中断。新出现的或恶化的呼吸困难提示在继续治疗之前对药物引起的肺炎进行评估。

要点

• ·第一代 EGFR 抑制剂是可逆的，且对野生型的保护程度较低； T790M击败了他们。
• ·第二代药物是共价和泛 ErbB，但受到野生型毒性的限制。
• ·第三代奥希替尼具有突变选择性，覆盖 T790M 和 CNS，并将耐药性转移到 C797S 和旁路途径。