奥希替尼如何发挥作用：第三代 EGFR 抑制剂

共价阻断受体

当受体的胞内激酶结构域结合 ATP 并磷酸化下游靶标时，EGFR 信号传导启动，从而激活 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。奥希替尼占据 ATP 结合裂口，然后与该口袋边缘的半胱氨酸残基 (C797) 形成共价键，将激酶锁定在非活性状态。

共价键意味着即使药物水平在剂量之间下降，抑制作用仍然存在，这支持每日一次给药。这也意味着 C797 本身的突变消除了锚定点，是奥希替尼耐药的一种途径。

为什么突变选择性很重要

第一代 EGFR 抑制剂与突变型和野生型 EGFR 的结合类似，因此剂量受到野生型驱动的皮肤和胃肠道毒性的限制。奥希替尼的结构使其对外显子 19 缺失、L858R 和 T790M 看门人突变的亲和力高于野生型 EGFR。

临床上，这使得突变受体能够更全面地覆盖目标，对抗 T790M 驱动的耐药性，并更好地渗透到中枢神经系统，而 EGFR 突变肺癌经常在中枢神经系统中复发。

治疗中的位置

在晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌中，一项随机试验 (FLAURA) 将一线奥希替尼与第一代抑制剂进行了比较，并报告了奥希替尼更长的无进展生存期和总生存期。当检测到 T790M 时，也可在早期 EGFR 抑制剂之后使用，以及在某些情况下手术后的早期疾病。

这些是人群水平的试验结果。资格取决于经过验证的 EGFR 检测、具体改变、疾病阶段和个体因素，并且证据基础不断变化。

肿瘤如何逃脱它

阻力是异质的。靶向途径包括阻断共价结合的 C797S 突变，以及较少见的其他 EGFR 变化。脱靶（旁路）途径包括 MET 扩增、HER2 扩增、RAS-MAPK 或 PI3K 通路改变以及小细胞或鳞状细胞组织学转化。

因为该机制指导下一个选择，所以在进展时重复分子检测（对组织、循环肿瘤 DNA 或两者）对于解释奥希替尼复发至关重要。

剂量、毒性和监测

奥希替尼每天服用一粒药片，可与食物同服或单独服用，通常持续服用直至癌症进展或副作用迫使患者发生改变。当早期疾病手术后给予时，剂量相同，但计划的持续时间是固定的而不是无限期的。

其副作用模式源自部分野生型 EGFR 抑制：腹泻、痤疮样皮疹、皮肤干燥、指甲周围炎症和口腔溃疡很常见，通常可以通过支持措施或短暂减少剂量来控制。更严重但不太常见的风险是心脏射血分数下降、QT间期延长，以及罕见的间质性肺疾病，因此心电图、定期评估心功能以及及时评估任何新出现的呼吸困难或咳嗽是常规监测的一部分。

分子报告需要显示什么

仅声明 EGFR 发生突变的报告不足以采取行动。它应该命名具体的改变 - 外显子 19 缺失、L858R、不太常见的替换（例如 G719X 或 L861Q）或外显子 20 插入 - 因为这些在预期益处方面存在很大差异，并且外显子 20 插入通常对奥希替尼不敏感。

诊断时的广泛面板测试还可以检测到缩短获益的同时发生的变化，最显着的是 TP53 突变或基线 MET 改变。在进展时，对组织或循环肿瘤 DNA 重复测试，特别是寻找 EGFR C797S、MET 或 HER2 扩增，或转化为小细胞或鳞状组织学，因为每个都指向不同的下一个选项。

要点

• ·奥希替尼在半胱氨酸 797 处共价抑制 EGFR，提供持久的、每日一次的靶点覆盖。
• ·与野生型相比，它对致敏和 T790M 突变 EGFR 具有选择性，具有良好的 CNS 活性。
• ·耐药性是通过 EGFR C797S、MET 等旁路途径和组织学转化产生的。