EGFR T790M：看门人耐药性突变

为什么T790M被称为Gatekeeper突变

T790 所处的位置有助于控制 EGFR ATP 结合袋的进入。 T790M 取代用甲硫氨酸取代了苏氨酸，可以增加 ATP 亲和力，同时为一些早期抑制剂产生空间和构象障碍。结果是药物敏感性发生变化，而不是新的癌症诊断或证明每个肿瘤细胞都具有这种变异。

T790M 最常与原始致敏改变（例如外显子 19 缺失或 L858R）一起讨论。实验室可能会报告两种变体、仅报告一种变体或随时间变化的混合物。读取结果需要治疗历史和检测的检测限。

何时以及如何考虑电阻测试

当 EGFR 突变肿瘤进展时，临床医生可能会考虑进行新的组织活检、血浆循环肿瘤 DNA 检测或两者兼而有之。组织可以揭示组织学转变和更广泛的病理学；血浆可以提供脱落肿瘤 DNA 的侵入性较小的视图。两个样本都无法捕获所有耐药克隆，因此未检测到的结果应结合临床和放射学背景进行解释。

一份可靠的报告可确定是否检测到 T790M、使用的样本和检测方法、可用的变异等位基因分数以及任何质量或覆盖范围限制。如果结果与病程相冲突，下一步是进行多学科审查，而不是自动得出测试或患者“错误”的结论。

仔细阅读 FDA 标签

下面链接的 FDA 处方信息描述了奥希替尼用于治疗在使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂期间或之后疾病进展的转移性 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者。标签是该声明的权威边界。不应将其解释为针对每个进展事件、每个 EGFR 变异或每个疾病阶段的建议。

阻力通常是异质的。 MET 扩增、其他 EGFR 替代（例如 C797S、KRAS 或 BRAF 通路变化）以及小细胞转化是可以与 T790M 共存或替代的机制的例子。这就是为什么分子结果最好用来框架由临床医生主导的关于下一个诊断和治疗问题的讨论。

要点

• ·T790M 改变 EGFR 激酶看门人的位置，并可以降低对一些早期 EGFR 抑制剂的敏感性。
• ·与原始 EGFR 改变、治疗史、样本和检测限制一起，结果最有意义。
• ·此处引用的 FDA 标签专门针对 EGFR TKI 治疗期间或之后进展后的转移性 T790M 阳性 NSCLC。
• ·液体活检结果呈阴性并不能自动排除耐药克隆，并且进展可能有不止一种机制。