Sotorasib 的工作原理：将 KRAS G12C 锁定在关闭状态

Sotorasib 堵塞的开关

KRAS 是一个分子开关：与 GTP 结合时呈活性，与 GDP 结合时呈失活状态。它在两者之间快速循环。 Sotorasib 结合一个仅以 GDP 结合（非活性）状态存在的口袋，并与该口袋旁边的突变半胱氨酸 12 发生共价反应。

一旦结合，该药物就会阻止 KRAS 将 GDP 交换为 GTP，因此开关无法重新打开。下游 RAF-MEK-ERK 信号减弱。

为什么它特定于G12C

共价键在 12 位需要一个半胱氨酸。正常 KRAS 那里有一个甘氨酸，其他常见突变（G12D、G12V、G12R）取代了不同的残基，其中没有一个提供 sotorasib 所需的反应性硫醇基团。

因此，sotorasib 对 KRAS G12D 或 G12V 肿瘤没有活性，测试必须确定确切的密码子 12 变化，而不仅仅是报告 KRAS 突变。

活动和限制

在先前治疗的 KRAS G12C 非小细胞肺癌中，一项单臂试验 (CodeBreaK 100) 报告称，大约三分之一的患者出现缓解，中位持续时间约为一年。作为单一药物，KRAS G12C 结直肠癌的活性较低，这被认为反映了通过 EGFR 的上游信号传导的快速重新激活。

这些数字是根据具体情况而定的。缓解率、持久性和联合治疗的价值因肿瘤类型和治疗方案而异。

抵抗机制

耐药性通常是多克隆的。报道的途径包括继发性 KRAS 突变（包括其他密码子）、NRAS、BRAF、MAP2K1 或 RTK 基因的新改变、KRAS G12C 扩增以及上皮间质或组织学变化。有些肿瘤只是重新激活上游的 MAPK 通路。

这种多样性就是为什么组合策略——例如结直肠癌中的 EGFR 抗体，或 SHP2 或 MEK 抑制剂——成为活跃的研究焦点。

剂量、毒性和监测

Sotorasib 是一种口服片剂，每天服用一次。减酸药物降低其吸收，一般避免使用质子泵抑制剂和H2阻滞剂，并及时分离抗酸剂；强效 CYP3A4 诱导剂也可减少暴露。

最一致的毒性是肝细胞毒性（ALT、AST 和胆红素升高），如果之前不久接受免疫检查点抑制剂治疗，这种毒性可能会更频繁、更严重。在开始前和治疗期间定期检查肝酶，如果显着升高则中断或减少剂量。还会出现腹泻、恶心、疲劳，以及较少见的药物性肺炎。

KRAS 报告必须说明的内容

KRAS 结果必须说明准确的密码子 12 替换。 “检测到 KRAS 突变”，甚至“KRAS 密码子 12 突变”是不够的，因为只有 G12C 才能产生 sotorasib 所需的反应性半胱氨酸； G12D、G12V 和 G12R 肿瘤不会产生反应。

广泛的测试仍然值得，因为 KEAP1、STK11、TP53 或 PI3K 通路的同时发生的改变会影响预后和组合的理由。在进展过程中，重复测序会寻找多克隆耐药性变化（二次 RAS 通路突变、扩增、新受体改变），从而确定另一种靶向方法是否可行。

要点

• ·Sotorasib 共价结合突变型半胱氨酸 12，并将 KRAS 捕获在非活性 GDP 结合状态。
• ·它仅适用于 KRAS G12C，不适用于 G12D、G12V 或其他密码子 12 变化。
• ·耐药性通常是多克隆的，通常是通过更新的 MAPK 通路信号传导实现的。