抗体-药物偶联物如何发挥作用：靶向化疗递送

三个组成部分

该抗体提供选择性：它结合肿瘤细胞上更丰富的蛋白质（HER2、TROP2、Nectin-4 等）。有效负载是一种细胞毒性药物——通常是微管抑制剂或拓扑异构酶 I 抑制剂——其毒性太大，无法单独全身给药。连接器将它们在血液中结合在一起，并在正确的位置释放有效负载。

每个抗体的有效负载分子数量（药物与抗体的比率）是一个关键的设计参数。

交付如何运作

结合物循环，结合肿瘤细胞上的靶标，并通过受体介导的内化被摄入体内。在细胞内部，连接子被低 pH 值、溶酶体酶或还原作用裂解，释放有效负载，然后通过其通常的机制杀死细胞。

尽管循环中的脱靶吸收和有效负载释放仍然会导致典型的毒性，但这会在靶标表达的地方浓缩有效药物并减少其他地方的暴露。

旁观者效应

一些有效负载一旦释放，就具有膜渗透性，可以扩散到邻近的细胞中。这种“旁观者”杀伤意味着 ADC 可以影响表达很少或不表达靶抗原的肿瘤细胞，只要它们位于抗原阳性细胞旁边。

旁观者效应是曲妥珠单抗 deruxtecan 在“HER2 低”乳腺癌中发挥作用的原因之一，在这种乳腺癌中，HER2 的水平太低，曲妥珠单抗本身无法发挥作用。

毒性和耐药性

ADC 副作用反映了抗体靶标和有效负载。一些基于 deruxtecan 的 ADC 导致的间质性肺疾病、某些其他 ADC 的眼部影响以及典型的有效负载血细胞减少、恶心和神经病变都是需要进行特定监测的例子。

耐药性可能通过靶抗原的丢失或下调、内化或溶酶体加工受损、去除有效负载的药物外排泵以及有效负载目标突变而产生。

HER2-Low 的评分方式及其重要性

HER2-低的定义与用于 HER2 阳性疾病的免疫组织化学评分相同，但方向相反：评分为 1+，或 2+，无基因扩增。这不是一个单独的测定，病理学家指出，区分 0 和 1+ 是量表中重复性最差的部分。

该类别的存在是因为曲妥珠单抗 deruxtecan 通过旁观者杀灭作用在 HER2 低乳腺癌中产生有意义的反应，尽管曲妥珠单抗本身的 HER2 水平太低。目前正在研究更低的“HER2 超低”群体是否也能受益，这将进一步模糊阳性与阴性的二分法。

要点

• ·ADC 将靶向抗体、接头和有效的细胞毒性有效负载结合在一起。
• ·它被目标表达细胞内化，其中链接器释放有效负载。
• ·膜可渗透的有效负载能够杀死旁观者，这是 HER2 低疾病活动的基础。