APOBEC 突变：癌症突变的内部来源

从抗病毒防御到基因组损伤

APOBEC3A 和 APOBEC3B 作用于单链 DNA，该单链 DNA 在复制、转录和修复过程中短暂暴露。胞嘧啶脱氨基产生尿嘧啶；随后的处理产生 C>T 转换，或者通过无碱基中间体产生 C>G 转换。

突变通常沿着一条链成簇发生，这种模式称为 kataegis，反映了一段暴露的单链 DNA 上持续爆发的脱氨基作用。

时间和亚克隆性

APOBEC 活动往往是间歇性的，而不是持续的。因此，该特征经常在亚克隆突变中丰富，这意味着它在肿瘤最近的共同祖先之后活跃，并继续产生异质性。

这使得 APOBEC 成为持续基因组多样化的驱动力，这对任何单个活检的代表性都有影响。

与治疗耐药性的链接

实验室工作表明，一些靶向治疗可以在耐药持久细胞中诱导 APOBEC3A，加速突变的累积和耐药性的出现。 APOBEC 特征在对靶向治疗长期反应后进展的肿瘤中也丰富。

这是机制和临床前证据。临床上尚无批准的方法来抑制 APOBEC 活性，并且高 APOBEC 特征目前也不是可行的生物标志物。

为什么它在不可行的情况下仍然很重要

尽管高 APOBEC 特征当前不能选择治疗方法，但它具有解释价值。它标记了一个正在积极多样化的肿瘤，这会影响对单次活检的置信度，并提高通过新获得的突变而不是预先存在的克隆出现耐药性的先验概率。

APOBEC 相关突变也会不成比例地产生潜在的新抗原，因此这个过程是一些严重突变的肿瘤具有免疫原性的部分原因。利用 APOBEC 产生的复制压力的药物（例如 ATR 抑制剂）的试验使其成为未来可能的目标。

要点

• ·APOBEC3 酶使单链 DNA 中的胞苷脱氨基，产生 TpC 背景突变簇。
• ·特征通常是亚克隆的，因此 APOBEC 驱动持续的肿瘤内异质性。
• ·APOBEC 与模型中的治疗耐药性相关，但尚未成为临床生物标志物。