跨损伤合成：损伤耐受和诱变

交换聚合酶

复制聚合酶具有紧密的活性位点，在受损碱基处停滞。跨损伤聚合酶（例如 Pol eta、Pol iota、Pol kappa 和 REV1）与 Pol zeta 延伸酶一起具有更多开放的活性位点，可以容纳扭曲的模板。

一个关键的触发因素是滑动钳 PCNA 在停滞叉处的单泛素化，这增加了跨损伤聚合酶对引物末端的亲和力。旁路后，高保真聚合酶恢复。

准确性取决于病变

Pol eta 相对准确地复制了紫外线环丁烷二聚体，这就是为什么它的丢失会导致着色性干皮病的变异形式，尽管切除修复完好无损，但仍具有紫外线敏感性。

对于许多其他病变，旁路聚合酶插入不正确的碱基，因此跨病变合成是基因毒性暴露后点突变的主要来源。相对损伤处留下的复制后间隙也可以随后被这些聚合酶填补。

与治疗耐药性的相关性

由于跨损伤合成使细胞能够在化疗造成的 DNA 损伤中存活下来并继续分裂，因此实验室模型中的高通路活性与铂和其他药物的耐受性以及耐药持久细胞中观察到的加速突变累积相关。

这是针对该途径的临床前基本原理，而不是既定的临床策略，并且没有跨损伤合成抑制剂是标准治疗方法。

在肿瘤报告上阅读它

跨损伤综合不是临床报告测量或作用的东西。它的主要解释相关性是作为对耐药持久细胞和长期靶向治疗反应后复发的肿瘤中观察到的加速的、通常是 APOBEC 风味的突变累积的一种解释。

REV1 或 Pol zeta 的研究抑制剂旨在减弱化疗引起的突变和耐药性，目前正在进行早期试验。在这些成熟之前，该途径最好被理解为背景生物学，它决定了耐药性如何进化，而不是作为测试的东西。

要点

• ·跨损伤合成通过使用专门的聚合酶在 DNA 损伤上进行复制来耐受 DNA 损伤。
• ·该过程通常容易出错，并且会导致基因毒性暴露后的突变。
• ·它在化疗损伤中的作用使其成为耐药性的研究目标，但尚未成为临床目标。