碱基切除修复：小病变，大后果

每个病变的糖基化酶

当损伤特异性 DNA 糖基化酶识别出改变的碱基并裂解将其连接到糖-磷酸主链的键，留下脱碱基位点时，该途径就开始了。 OGG1 处理 8-氧鸟嘌呤，MUTYH 去除与 8-氧鸟嘌呤错配的腺嘌呤，UNG 去除尿嘧啶，MPG 去除几个烷基化碱基。

然后，AP 核酸内切酶 (APE1) 在主链上产生切口，聚合酶使用相反的链作为模板填充间隙，然后连接酶将其密封。短补丁修复替换单个核苷酸；长补丁修复替换几个。

为什么它对癌症很重要

MUTYH 或 NTHL1 的遗传性双等位基因缺失会导致隐性息肉病综合征，这表明仅碱基切除修复缺陷就可以通过累积的点突变驱动肿瘤形成。

碱基切除修复也与单链断裂反应相交叉。 PARP1 结合单链断裂，包括碱基切除修复过程中产生的单链断裂，并招募修复因子。这种联系是 PARP 抑制和同源重组缺陷之间合成致死关系的基础。

测试可以显示什么，不能显示什么

大多数临床测序并不直接测量碱基切除修复能力。它报告单个基因中的变异，例如 MUTYH 或 NTHL1，其重要性取决于接合性和变异分类。

以 G:C 到 T:A 颠换为主的突变特征可能表明氧化损伤的处理受损，但特征分析是解释性的且依赖于测定，而不是确定的功能测定。

与治疗的关系

该途径的治疗足迹是间接的。碱基切除修复会产生 PARP1 感知的单链断裂，因此 PARP 抑制剂（在专用指南中介绍）利用下游单链断裂反应，而不是碱基切除修复本身。没有批准的药物针对碱基切除修复糖基化酶。

对于遗传性疾病，识别双等位基因 MUTYH 或 NTHL1 丢失会使人进入密集的结直肠和上消化道监测途径。在肿瘤方面，碱基切除修复基因主要用于解释由 G:C 到 T:A 变化主导的突变特征，而不是用于选择治疗。

要点

• ·碱基切除修复使用病变特异性糖基化酶来纠正小的、非螺旋扭曲的碱基损伤。
• ·双等位基因 MUTYH 或 NTHL1 缺失会导致隐性息肉病，证实该途径是一种肿瘤抑制途径。
• ·该通路与合成致死疗法利用的 PARP 依赖性单链断裂反应相关。