PARP 抑制剂如何发挥作用：合成致死和捕获

PARP 通常做什么

PARP1 检测单链 DNA 断裂和碱基损伤，结合病变，并使用 NAD+ 将聚 (ADP-核糖) 链添加到自身和附近的蛋白质上。这会招募修复因子，然后释放 PARP，以便完成修复。它是单链断裂和碱基切除修复的核心部分。

如果单链断裂没有被修复，当复制叉遇到它们时，它们会转化为双链断裂。

合成致命的想法

同样丢失同源重组的细胞（例如通过 BRCA1 或 BRCA2 丢失）无法准确修复那些与复制相关的双链断裂。它必须使用容易出错的路线，累积的伤害就会变得致命。

这两种缺陷本身都不是致命的：正常细胞可以耐受 PARP 抑制，而同源重组缺陷细胞可以在完整的 PARP 下存活。正是这种组合才具有杀伤力，这就是“综合杀伤力”的含义。

PARP 捕获增加细胞毒性

除了阻断 PARP 的酶活性外，大多数 PARP 抑制剂还能稳定 DNA 上的 PARP——它们“捕获”它。被捕获的 PARP-DNA 复合物本身就是复制和转录的障碍，并且比简单地消除 PARP 功能更具毒性。

不同药物的捕获效力不同：talazoparib 是最强的捕获剂，olaparib 和 rucaparib 处于中间，这部分解释了它们不同的效力和血液学毒性。

超越 BRCA 和耐药性

活性延伸至其他同源重组基因缺陷（PALB2、RAD51C/D）以及通过基因组疤痕测试“HRD 阳性”的肿瘤，尽管预测强度因癌症类型和检测而异。 ATM 和 CHEK2 改变的预测可靠性较差。

耐药机制包括同源重组的恢复（BRCA 回复突变、53BP1 丢失）、复制叉稳定、药物摄取减少以及 PARP1 本身丢失。

剂量、毒性和白血病问题

所有药物均为口服，并持续治疗直至出现进展或出现不可接受的毒性，最常见的是作为铂类化疗后的维持治疗。主要的早期毒性是骨髓抑制——奥拉帕尼、鲁卡帕尼和他拉佐帕尼引起贫血，尼拉帕尼引起血小板减少——通过剂量中断、减少和输血进行管理，首先每周检查一次血细胞计数，然后每月检查一次。恶心和疲劳很常见，尼拉帕尼会升高血压和心率。

据报道，长期使用会导致少量骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病，通常发生在接受过大量治疗的患者中。持续不明原因的低计数提示需要进行骨髓评估，并将这种风险与无进展生存获益以及在某些情况下的总体生存获益进行权衡。

要点

• ·PARP 抑制剂阻断单链断裂修复；在 HR 缺陷的细胞中，所产生的损伤是致命的。
• ·它们还将 PARP 捕获在 DNA 上，并且捕获强度因药物而异。
• ·BRCA 回复突变是一种有据可查的耐药途径。