同源重组缺陷：BRCA、ATM 和 HRD 测试

HRD 描述的是一种修复状态，而不是一个基因

当姐妹染色单体可以提供模板时，同源重组在 S 和 G2 中最容易实现。 BRCA1 有助于协调末端切除和 PALB2-BRCA2 的募集； BRCA2 有助于将 RAD51 装载到单链 DNA 上； RAD51 然后执行同源性搜索和链入侵反应。复制叉保护增加了简单线性图无法捕获的另一层。

中央 HR 基因的两个功能副本的丢失可能会损害该系统，但短语“HRD 阳性”也可能来自识别早期修复功能障碍留下的模式的测定。即使耐药肿瘤后来通过逆转或其他补偿事件恢复 HR，疤痕也可能持续存在。因此，基因状态、基因组历史和当前功能是相关但不同的测量值。

BRCA1、BRCA2和ATM占据不同位置

BRCA1 和 BRCA2 是核心人力资源调解员，从事不同的工作。 BRCA1 早期参与通路选择和末端处理，并帮助将损伤位点连接到 PALB2。 BRCA2 随后发挥作用来调节 RAD51 丝的形成。在假定肿瘤缺乏相关功能之前，致病性改变可能仍需要第二等位基因丢失、启动子沉默或其他事件的证据。

ATM 主要是一种损伤反应激酶，在双链断裂处募集并协调检查点和修复信号传导。 ATM 丢失会影响更广泛的 DNA 损伤反应，但其机制与 BRCA1 或 BRCA2 丢失并不相同。来自 BRCA 定义人群的证据不应自动转移到每个 ATM 发现中。

种系和肿瘤测试回答不同的问题

种系测试通常使用血液或唾液来寻找全身存在的遗传变化。确诊的致病性或可能致病性 BRCA1/2 结果可以为遗传风险评估和测试亲属的讨论提供信息。这并不意味着癌症是不可避免的或当前存在的。 VUS 不应被视为致病结果。

肿瘤测序询问癌症样本中存在哪些改变。肿瘤中有害的 BRCA 变化可能是体细胞或种系的，因此 NCI 建议讨论种系检测是否合适。肿瘤纯度、变异等位基因分数、拷贝数状态和检测设计影响是否可以推断双等位基因丢失；仅基因名称是不完整的。

基因组疤痕 HRD 测试测量什么

基因组疤痕测定结合了一种或多种模式，例如杂合性丢失、端粒等位基因不平衡、大规模状态转变、突变特征或重排特征。这些是肿瘤进化过程中积累的后果。不同的平台使用不同的功能、算法、样本要求和截止值，因此单独测定的分数不应被视为可互换的数字。

疤痕结果可以扩大 BRCA1/2 以外的搜索范围，但它可能无法识别因果事件，并且不能直接显示活体肿瘤细胞今天是否可以形成 RAD51 病灶。相反，单个 HR 相关基因改变并不能保证高疤痕评分。适当的结论仅限于经过验证的测定的设计和研究报告。

治疗证据必须保持在测试环境内

PARP 抑制可以通过催化抑制、PARP 捕获和复制相关损伤来利用选定的同源重组缺陷。然而，证据的强度因癌症类型、阶段、治疗方案、维持或治疗环境、种系与体细胞状态、检测和药物而异。广泛途径的基本原理并不是普遍的处方规则。

耐药性可能通过 BRCA 逆转、末端切除或复制叉保护的恢复、药物流出变化和其他机制出现。这是历史性 HRD 伤痕无法保证当前敏感性的另一个原因。临床解释应使用准确的报告以及当前的标签、指南和患者的肿瘤学背景。

人力资源开发报告的实用阅读顺序

首先确定样本和测试范围：种系、肿瘤测序、基因组疤痕测定或组合。接下来保留准确的变体分类和接合性或拷贝数措辞。然后记录检测名称、分数、截止值、肿瘤类型和样本质量注释，而不是仅复制“阳性”或“阴性”。

最后，将问题分开。遗传风险属于经过遗传学训练的护理；肿瘤治疗证据属于肿瘤治疗团队；不确定的变体属于测试实验室的重新分类过程。这一顺序可防止结果超出其旨在回答的问题范围。

要点

• ·HRD 是一个职能概念； BRCA 变异、ATM 改变和基因组疤痕评分不是同义词。
• ·种系和肿瘤检测回答不同的问题，肿瘤 BRCA 结果可能需要（但不能取代）种系评估。
• ·基因组疤痕描述了肿瘤病史，但可能无法证明致病基因或当前的 HR 功能。
• ·ATM 结果不应被假设为与 BRCA1/2 丢失类似。
• ·治疗证据和检测截止值因疾病、平台和方案而异。