ATM 激酶和 DNA 损伤反应

ATM 激活级联

ATM 是一种 370 kDa PI3K 样激酶，通常以无活性的同二聚体形式存在。 DNA 双链断裂由 MRN 复合体 (MRE11–RAD50–NBS1) 感知，该复合体直接招募 ATM 并通过 C 端 NBS1 的 ATM 结合基序刺激其激酶活性。 ATM 经历 Ser1981 自磷酸化，释放活性单体，沿着断裂两侧的染色质扩散。 TIP60 乙酰转移酶在断裂位点被 H4K16ac 激活，乙酰化 ATM Lys3016——这是完整激酶激活所需的修饰。

DSB 形成后数秒内，ATM 跨兆碱基染色质结构域在 Ser139 (γH2AX) 处磷酸化组蛋白 H2AX。 MDC1 结合 γH2AX 并在正反馈回路中招募更多 ATM，从而放大损伤信号。这种信号传播确保单个 DSB 生成微观可见的 γH2AX 焦点，其中包含数千个磷酸化 H2AX 分子，从而使单次断裂即可激活强大的细胞反应。

共济失调-毛细血管扩张和癌症风险

双等位基因致病性种系 ATM 变异会导致共济失调毛细血管扩张症，这是一种涉及进行性神经系统疾病、免疫功能障碍、癌症易感性和显着放射敏感性的常染色体隐性疾病。放射暴露和放射治疗计划需要专家评估；网站不应将该风险转化为针对个人的绝对规则。

杂合致病性种系 ATM 变异可能会增加某些癌症的风险，估计值因变异和家庭背景而异。肿瘤也可以获得体细胞 ATM 改变。单等位基因肿瘤变异或基因名称本身都不能证明 ATM 完全丧失、同源重组缺陷、铂敏感性或 PARP 抑制剂的益处。

ATM 协调细胞周期检查点

ATM 通过不同的磷酸化级联同时激活三个细胞周期检查点。在 G1/S：ATM 磷酸化 CHK2 (Thr68)，后者磷酸化并靶向 CDC25A 进行蛋白酶体降解，从而阻止 CDK2 激活和进入 S 期； ATM 还磷酸化 p53 (Ser15) 和 MDM2 (Ser395)，稳定 p53 以转录诱导 p21，从而持续抑制 CDK2/CDK4。在 S 内检查点：ATM 磷酸化 NBS1 (Ser343) 和 SMC1 (Ser957/966)，以抑制晚期起源激发并保护停滞的复制叉； ATM 还通过 Fanconi 贫血途径激活 FANCD2 以保护复制叉。 G2/M 期：ATM 激活 CHK1/CHK2，使 CDC25B/C 磷酸化并使 CDC25B/C 失活，从而阻止 CDK1-细胞周期蛋白 B 去磷酸化和未修复 DSB 进入有丝分裂。

ATM 无效的癌细胞绕过这些检查点并进入有未修复 DSB 的有丝分裂，导致染色体错误分离、微核形成和进一步的基因组不稳定。矛盾的是，ATM 缺陷肿瘤中的这种检查点旁路加速了克隆进化，并选择具有额外致癌改变的细胞，而不是导致一致的致死率——这解释了为什么 ATM 缺失肿瘤尽管似乎损伤感知能力降低，但仍具有侵袭性。

ATM 抑制剂和 ATM 损失的治疗性利用

ATM 抑制已被研究作为改变对辐射和 DNA 损伤治疗的反应的一种方法。药物特性、中枢神经系统暴露、剂量和肿瘤背景各不相同，因此试验机制不应作为既定治疗方法或作为 ATM 改变的肿瘤将产生反应的证据。

ATM 丢失也激发了对 ATR、PARP、WEE1 和其他检查点策略的研究，但 ATM 不是 BRCA 等效生物标志物。结果因癌症、双等位基因状态、检测和试剂而异，并且亚组证据不应作为普遍的合成致死关系呈现。除非当前特定疾病的监管来源另有说明，否则联合研究仍处于研究阶段。

要点

• ·ATM 在 MRN 复合体检测到 DSB 后几秒内被激活，将 γH2AX 标记传播到兆碱基染色质域上，从单个 DSB 生成显微镜下可见的损伤焦点。
• ·ATM 同时激活 G1/S (CHK2–CDC25A–CDK2)、intra-S (NBS1–SMC1) 和 G2/M (CHK1/2–CDC25B/C–CDK1) 检查点，协调所有阶段的细胞周期停滞和 DSB 修复。
• ·双等位基因致病种系 ATM 变异导致共济失调毛细血管扩张；杂合性致病变异可能会带来基因、变异和家族特异性的遗传风险影响。
• ·肿瘤 ATM 改变本身并不证明双等位基因丢失、HRD 或对铂或 PARP 抑制的敏感性。
• ·ATM、ATR 和检查点导向的组合仍然是针对特定药物和疾病的研究问题；应在当前试验和监管来源中检查临床状态。