BRCA1：同源重组、遗传风险和 HRD

DNA 双链断裂时的 ATM–BRCA1 信号级联

当 MRN 复合物 (MRE11–RAD50–NBS1) 检测到 DNA 双链断裂 (DSB) 时，ATM 激酶会迅速激活，并使断裂两侧的百万碱基染色质域上的组蛋白 H2AX (γH2AX) 磷酸化。 ATM 直接磷酸化 BRCA1 Ser1387 和 Ser1423（在 BRCT 结构域内），使 BRCA1 能够通过 γH2AX→MDC1→RNF8/RNF168→泛素-H2A→RAP80/ABRAXAS 途径招募到断裂位点。这个ATM→BRCA1信号轴是同源重组级联的第一步，也是BRCA1肿瘤抑制的分子基础。

ATM 还会磷酸化 CHK2 (Thr68)，然后磷酸化 BRCA1 Ser988 — 提供第二个激酶输入，增强 BRCA1 激活。即使在部分 ATM 丢失的情况下，这种冗余的 ATM→BRCA1 和 ATM→CHK2→BRCA1 信号传导也确保了 BRCA1 的稳健招募。破坏 BRCT 结构域（包含 BRCA1 磷酸丝氨酸结合基序，是 BRCA1 相关癌症中最常见的突变区域）的种系 BRCA1 突变会特异性地消除这种 ATM 介导的募集——将 BRCA1 HR 功能的丧失直接与上游 ATM 信号传导参与修复级联的失败联系起来。

同源重组：BRCA1 的核心肿瘤抑制途径

在 DSB 位点，BRCA1 在 HR 级联中发挥两个关键功能。首先，BRCA1 通过拮抗竞争性 53BP1-RIF1 途径来促进 DNA 末端切除（即 5' 至 3' 核酸降解，产生 HR 必需的 3' 单链 DNA (ssDNA) 突出端，否则该途径会将断裂引导至非同源末端连接 (NHEJ)。其次，BRCA1 通过 BRCA1 卷曲螺旋结构域与 PALB2 相互作用，将 BRCA2 招募到断裂位点；然后，BRCA2 将 RAD51 重组酶加载到 RPA 包被的 3' ssDNA 上，使链侵入完整的姐妹染色单体模板，以进行高保真修复。

BRCA1 功能的丧失可能会将双链断裂修复转向更有可能留下缺失、重排或其他基因组疤痕的途径。 HRD 检测试图捕获该表型的各个方面，但平台使用不同的方法和截止值。 HRD 评分本身并不能识别致病基因、证明当前的功能缺陷或在验证其的人群和检测之外确定治疗益处。

PARP 抑制剂合成致死性：利用同源重组缺陷

BRCA1 缺失的治疗利用依赖于综合致死性：同时破坏两条细胞修复途径，这两条途径单独存活但组合起来致命。缺乏 BRCA1 的癌细胞无法进行 HR，依赖 PARP1 介导的单链断裂 (SSB) 修复作为复制相关 DNA 损伤的主要备份。 PARP 抑制剂（olaparib、niraparib、rucaparib、talazoparib）将 PARP1 作为 SSB 位点的稳定共价 PARP-DNA 复合物捕获在 DNA 上，而不是在修复后催化释放。

当复制遇到 PARP 捕获损伤时，叉破坏会产生需要同源重组和叉保护功能的 DNA 结构。因此，BRCA1 缺陷的肿瘤细胞可能比修复能力强的细胞更脆弱。然而，监管适应症因癌症、种系与体细胞状态、治疗方案、组合和伴随测试而异；机械图不能替代当前标签。

遗传风险结果和临床随访

致病性或可能致病性种系 BRCA1 结果可能会改变有关筛查、降低风险选择和亲属检测的讨论。适当的计划取决于年龄、性别、个人和家族史、既往治疗、生育目标和当地指导。 NCI 建议由经过遗传学培训的临床医生来解释结果；意义不确定的变异不应作为致病变异进行管理。

在肿瘤检测中首次发现的 BRCA1 改变不会自动遗传。 NCI 建议讨论种系检测是否合适，因为肿瘤结果可能是体细胞的或种系的。相反，当不知道家族致病性变异时，阴性结果可能无法提供信息。本页不规定筛查间隔或手术。

BRCA1 与 BRCA2：不同的角色，不同的癌症谱

尽管 BRCA1 和 BRCA2 对于同源重组都是必需的，但它们的作用步骤不同。 BRCA1 在上游发挥作用：它促进 DSB 末端切除，产生 3' ssDNA 突出端（通过拮抗 53BP1 介导的 NHEJ），并通过卷曲螺旋结构域与 PALB2 相互作用，将 BRCA2 招募到断裂位点。 BRCA2 在下游发挥作用：它通过其八个 BRC 重复序列和 C 端 RAD51 结合结构域将 RAD51 直接加载到 RPA 包被的 3' ssDNA 突出端上，从而实现链入侵和模板定向修复。任何一种蛋白质的丢失都会损害 HR，但其机制不同。

他们的癌症谱反映了这些分子作用。 BRCA1 突变主要易患三阴性乳腺癌 (TNBC)（大约 70-80% 的 BRCA1 相关乳腺癌为 ER/PR/HER2 阴性，而一般人群中约 15%）以及高级别浆液性卵巢癌。 BRCA2 突变易患 ER 阳性乳腺癌，与散发性疾病更相似，男性患乳腺癌的风险显着更高（寿命约为 7%，一般男性人群为 0.1%），以及胰腺癌风险（寿命约为 5-7%）。种系 BRCA2 突变也发生在约 5% 的前列腺癌中，并赋予更具侵袭性的疾病生物学特性，这解释了为什么 BRCA2 检测现在已成为晚期前列腺癌的标准检测。

三阴性乳腺癌中的 BRCA1 和铂敏感性

TNBC 是临床上最具挑战性的乳腺癌亚型，其特点是高增殖率、早期内脏转移以及缺乏靶向激素受体或 HER2 扩增，这使得化疗成为大多数患者的主要全身选择。种系 BRCA1 突变约占 TNBC 的 15-20%，体细胞 BRCA1 启动子甲基化或突变约占约 10-15%，从而在种系携带者之外形成了一个具有 HR 缺陷的大量“BRCA”子集。 BRCA1 突变 TNBC 具有较高的同源重组缺陷 (HRD) 评分和特征性基因组疤痕模式（大缺失、串联重复），可作为 HR 缺陷的生物标志物。

OlympiA 试验在具有种系 BRCA1/2 变异和高风险 HER2 阴性早期乳腺癌的特定人群中评估了一年的奥拉帕尼辅助治疗；主要出版物应用于资格标准和结果定义。单独的转移试验研究了奥拉帕尼或他拉佐帕尼治疗种系 BRCA1/2 突变的 HER2 阴性乳腺癌。这些结果不应合并为关于每一种 BRCA1 改变或疾病背景的通用声明。

要点

• ·ATM 激酶在 DSB 检测后几秒内被激活，并直接磷酸化 BRCA1 (Ser1387/1423)，启动 ATM→BRCA1 信号级联。然后，BRCA1 在上游协调同源重组——促进 DSB 末端切除并通过 PALB2 招募 BRCA2——而 BRCA2 则在下游发挥作用，直接将 RAD51 加载到 ssDNA 上进行链入侵。
• ·NCI 估计，超过 60% 患有遗传性有害 BRCA1 或 BRCA2 突变的女性会患乳腺癌； BRCA1 和 BRCA2 的卵巢癌估计值不同，应从注明日期的来源读取。
• ·PARP 抑制剂合成致死性利用了 BRCA1 缺陷细胞对 PARP1 介导的 SSB 修复的依赖性 - PARP 捕获在复制叉处将 SSB 转化为 DSB，而 HR 缺陷细胞无法修复。
• ·PARP 抑制剂证据特定于癌症、生物标志物定义、疾病阶段、既往治疗、治疗方案和监管适应症。
• ·遗传风险管理需要遗传学护理；仅肿瘤结果、种系结果和意义不确定的变异不得视为等同。