ATM 基因功能
ATM 丝氨酸/苏氨酸激酶
概述
ATM 是一种由 DNA 双链断裂激活的主激酶，可磷酸化数百种底物以协调 DNA 损伤反应，包括细胞周期检查点和 DNA 修复。
分子机制
机制总结
DNA 双链断裂通过 MRN 复合物介导的 Ser1981 自磷酸化激活 ATM，将 ATM 二聚体释放为活性单体，磷酸化 > 700 个底物以协调修复、检查点和细胞凋亡。
分步机制
DSB 可在几秒钟内被 MRN 复合物（MRE11 核酸酶、RAD50 ATP 酶、NBS1 接头）检测到。 MRN 招募 ATM 并通过与 NBS1 的 ATM 结合基序直接相互作用来刺激其激酶活性。
ATM 在 Ser1981（和 Ser367、Ser1893）处发生分子间自磷酸化，破坏同源二聚体接触并释放沿断裂两侧染色质扩散的活性 ATM 单体。
ATM 在几秒钟内在断裂侧翼的兆碱基域上磷酸化组蛋白 H2AX Ser139 (γH2AX)。 γH2AX 作为 MDC1 的对接平台，在正反馈循环中放大 ATM 招募。
ATM 在 Ser1387/Ser1423 位点磷酸化 BRCA1，促进 BRCA1 募集到 DSB 并协调 S/G2 期的同源重组修复。
如果损伤无法修复，持续的 ATM/CHK2 信号传导和 p53 激活会促进细胞凋亡或衰老，而不是让受损细胞重新进入细胞周期。
上游监管机构
直接将 ATM 招募到 DSB 并刺激其激酶活性
在没有 DSB 的情况下激活 ATM 以应对渗透应激和复制应激
乙酰化 ATM Lys3016，是 DSB 完全激酶激活所必需的
下游目标
DSB 扩增支架
检查点激酶级联 → G1/S、S 内、G2/M 停滞
HR 修复启动
p53 稳定 → 停滞或凋亡
关键的翻译后修饰
二聚体破坏；单体化；激酶激活
激活所需； TIP60 由 DSB 处的 H4K16ac 激活
调节 ATM 蛋白稳定性和活性幅度
发病机制
双等位基因致病性种系 ATM 变异会导致共济失调毛细血管扩张，包括神经、免疫和放射敏感性表型以及癌症风险增加。杂合种系和体细胞肿瘤的改变提出了不同的问题。 ATM 缺失会影响检查点信号传导，目前正在使用 ATR、PARP 和 DNA 损伤策略进行研究，但临床敏感性并不统一，ATM 状态不应被视为等同于 BRCA1/2 缺陷。
关键途径
- ·DNA 损伤反应
- ·ATM信号通路
- ·细胞周期检查点
- ·同源重组
疾病协会
- ·共济失调-毛细血管扩张
- ·乳腺癌易感性
- ·慢性淋巴细胞白血病
研究活动
ATM 是一个积极研究的目标：大约 75+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
跟踪 ATM 试验
每天以通俗易懂的语言总结新的和改变的肿瘤学试验。
职能合作伙伴
常见问题 ATM
ATM 是做什么的？
ATM 是一种主丝氨酸/苏氨酸激酶，由 DNA 双链断裂 MRN 复合物 (MRE11–RAD50–NBS1) 激活。一旦激活，它会磷酸化数百种底物，包括 H2AX、CHK2、BRCA1 和 p53，以同时激活 DNA 修复途径并施加细胞周期检查点。
ATM突变会引起什么疾病？
种系 ATM 突变会导致共济失调毛细血管扩张症 (A-T)，这是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，其特征是进行性小脑共济失调、眼皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷、放射过敏以及显着升高的癌症风险，尤其是淋巴瘤和白血病。
ATM 在癌症中的作用是什么？
体细胞 ATM 突变发生在约 15% 的慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和前列腺癌中。 ATM 丢失会损害 DNA 损伤反应，使细胞积累突变，并使肿瘤对 DNA 损伤性化疗和 PARP 抑制剂敏感。
ATM如何激活p53？
ATM 在丝氨酸 15 处磷酸化 p53，破坏其与 MDM2 的相互作用并防止泛素介导的降解。 ATM 还磷酸化 CHK2，后者通过丝氨酸 20 磷酸化增强 p53 的稳定性。这种激酶中继确保 DNA 损伤后几分钟内快速、稳健地激活 p53。