MDM2 基因功能
MDM2 原癌基因
概述
MDM2 是 p53 的主要负调节因子，充当 E3 泛素连接酶，靶向 p53 进行蛋白酶体降解。 MDM2 扩增是野生型 TP53 肿瘤中 p53 通路失活的机制。
分子机制
机制总结
MDM2 是 p53 的主要 E3 泛素连接酶。它结合 p53 反式激活结构域，阻断转录，并使 p53 Lys 残基多聚泛素化以进行蛋白酶体降解。 MDM2 本身是 p53 转录靶标，形成负反馈环。
分步机制
在非应激条件下，MDM2 RING 结构域在 Phe19、Trp23、Leu26“疏水裂口”处结合 p53 N 端反式激活结构域，屏蔽反式激活结构域并阻断共激活因子 (p300/CBP) 相互作用。
MDM2 同时充当 E3 泛素连接酶，在 C 端赖氨酸残基（Lys370、Lys372、Lys373、Lys381、Lys382、Lys386）处对 p53 进行多泛素化，靶向 p53 进行 CRM1 介导的核输出和 26S 蛋白酶体降解。
MDM4 (MDMX) - 一种缺乏 E3 连接酶活性的结构相关蛋白 - 直接抑制 p53 转录活性并与 MDM2 形成异二聚体，增加 MDM2 介导的 p53 降解。
MDM2 抑制剂（idasanutlin、milademetan）占据 MDM2 上 p53 的疏水裂口结合位点，模仿 p53 结构并阻断 MDM2-p53 相互作用，从而稳定 TP53 野生型肿瘤中的 p53。
上游监管机构
p53 转录激活 MDM2 启动子，创建 p53-MDM2 负反馈环
磷酸化 MDM2 Ser166/Ser186，促进核定位并增强 p53 降解
通过 NoLS 结合将 MDM2 隔离在核仁中，防止 p53 泛素化
下游目标
p53 的蛋白酶体降解； p53通路抑制
MDM2 结合并泛素化 pRb，以不依赖于 p53 的方式促进其降解
MDM2 靶向与 DNA 修复和上皮表型相关的其他底物
关键的翻译后修饰
核进入；增强 p53 降解；促生存信号
损害 MDM2 功能； DNA 损伤后允许 p53 稳定
MDM2自降解；微调 MDM2 级别
发病机制
MDM2 扩增是保留野生型 TP53 的肿瘤中 p53 通路失活的主要机制 - 最明显的是高分化和去分化脂肪肉瘤（~90% MDM2/CDK4 共扩增）。过量的 MDM2 会持续降解野生型 p53，表型复制 TP53 突变。 MDM2 抑制剂（navtemadlin、milademetan）在 MDM2 扩增的 AML 和具有野生型 TP53 的脂肪肉瘤中显示出单药反应。
关键途径
- ·p53信号通路
- ·泛素介导的蛋白水解
- ·细胞凋亡调控
疾病协会
- ·软组织肉瘤
- ·骨肉瘤
- ·急性粒细胞白血病
研究活动
MDM2 是一个积极研究的目标：大约 10+ 提及它的临床试验目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募。试验活动反映了研究兴趣，而非已证实的益处——设计、终点和人群差异很大。
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职能合作伙伴
常见问题 MDM2
MDM2 有什么作用？
MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，可对 p53 进行多泛素化，靶向其进行蛋白酶体降解，并直接抑制 p53 的转录激活结构域。这些机制共同形成了主要的 p53 负反馈循环：p53 激活 MDM2，然后 MDM2 降解 p53。
MDM2 扩增如何在没有 TP53 突变的情况下导致癌症？
MDM2 扩增导致过量的 MDM2 蛋白持续降解野生型 p53，从而在功能上使 p53 通路失活，而不需要 TP53 突变。因此，MDM2 扩增的肿瘤（尤其是脂肪肉瘤）保留了野生型 TP53，是 MDM2 抑制剂的合理靶点。
有针对 MDM2 的药物吗？
MDM2 抑制剂（idasanutlin、milademetan、navtemadlin）占据 MDM2 的 p53 结合袋，阻断蛋白质-蛋白质相互作用并稳定 p53。 MDM2 扩增的脂肪肉瘤和 AML 的临床试验正在进行中，已观察到 TP53 野生型患者的反应。