当姐妹染色单体可用作模板时，同源重组 (HR) 主要修复 S/G2 中的 DNA 双链断裂。尽管没有修复过程实际上是无错误的，但它通常比末端连接路径具有更高的保真度。 BRCA1、PALB2、BRCA2 和 RAD51 在不同的步骤发挥作用。 HR 功能的丧失可能会留下基因组疤痕，并可能造成 PARP 抑制剂的脆弱性，但“BRCAness”、HRD 检测结果和治疗益处是相关的，而不是可以互换的概念。
HR 从 MRN 的 DSB 检测开始，它招募 ATM 并促进 5'→3' DNA 末端切除，以生成 3' 单链 DNA (ssDNA) 突出端。 RPA 覆盖 ssDNA 以防止二级结构形成。 BRCA1（通过泛素/RAP80级联招募）与 PALB2 桥接，PALB2 招募 BRCA2。 BRCA2 取代 RPA 并将 RAD51 单体加载到 ssDNA 上，形成核蛋白丝。 RAD51-ssDNA 丝对同源双链姐妹染色单体进行链侵入，在解析和连接之前将其用作准确 DNA 合成的模板。
HR 从 MRN 的 DSB 检测开始，它招募 ATM 并促进 5'→3' DNA 末端切除，以生成 3' 单链 DNA (ssDNA) 突出端。 RPA 覆盖 ssDNA 以防止二级结构形成。 BRCA1（通过泛素/RAP80级联招募）与 PALB2 桥接，PALB2 招募 BRCA2。 BRCA2 取代 RPA 并将 RAD51 单体加载到 ssDNA 上，形成核蛋白丝。 RAD51-ssDNA 丝对同源双链姐妹染色单体进行链侵入，在解析和连接之前将其用作准确 DNA 合成的模板。
同源重组修复
复制蛋白 A (RPA) 覆盖 3' ssDNA 突出端，阻止二级结构并激活 ATR 激酶。 HR 通过 CDK1/2 介导的 CtIP 磷酸化被限制在 S/G2 期，确保在 HR 启动之前存在姐妹染色单体模板。
BRCA1（通过 RNF168 泛素级联和 RAP80 招募）通过其卷曲螺旋结构域直接结合 PALB2。 PALB2 作为 BRCA2 的分子桥，使 BRCA2 与 ssDNA 底物共定位。这种三组分组装体 (BRCA1–PALB2–BRCA2) 是 HR 修复复合物的中心支架。
BRCA2（与 DSS1）取代 ssDNA 中的 RPA，并在 ATP 依赖性反应中加载 RAD51 单体，形成右手螺旋 RAD51-ssDNA 核蛋白丝。这种细丝能够在兆碱基距离上搜索同源双链 DNA 序列。
RAD51-ssDNA 丝在同源序列处对完整姐妹染色单体进行链侵入，形成置换环（D 环）。 D 环内的 3' ssDNA 末端用作 DNA 合成的引物，使用姐妹染色单体作为无错误模板。
DNA Pol δ/ε 使用姐妹染色单体模板延伸入侵链。在第二末端捕获（双链断裂修复途径）或溶解（合成依赖链退火，SDSA）后，Holiday 连接被 GEN1/MUS81-EME1 解析或被 BLM-TOP3α-RMI1/2 溶解，以高保真度恢复原始序列。
BRCA1、BRCA2 和其他几个修复基因中的致病性种系变异可产生遗传性癌症倾向，但风险估计因基因、变异、年龄、性别和家族史而异。肿瘤还可能发生体细胞变化或表观遗传沉默，从而损害 HR。基因组疤痕结果描述了肿瘤历史中积累的模式；它与 BRCA 变异不同，不建立遗传，并且可能无法证明 HR 目前不活跃。
PARP 抑制可以通过催化抑制、PARP 捕获和复制相关损伤来利用与 BRCA1/2 丢失和其他同源重组缺陷相关的漏洞。监管适应症因肿瘤、生物标志物、种系或体细胞状态、既往治疗、维持设置和组合而异。仅 HRD 分数或 ATM 变更不应被解释为在这些设置中具有同等效益的证据。
DSB 修复的 HR 和 NHEJ 有什么区别？
同源重组 (HR) 通常使用姐妹染色单体作为模板，并且在 S/G2 中最可用。非同源末端连接 (NHEJ) 在没有同源模板的情况下连接 DNA 末端，并在整个细胞周期中更广泛地发挥作用。 HR 通常保真度较高，而末端连接可能会改变连接处的序列；这两种途径都没有被准确地描述为在任何情况下都不会出错。
什么是 PARP 捕获？为什么它与催化 PARP 抑制不同？
催化 PARP 抑制只会降低 PARP 酶活性（NAD+ 消耗）。 PARP 捕获是当前 PARP 抑制剂更具细胞毒性的机制，涉及抑制剂在检测到切口后稳定 PARP1-DNA 复合物，防止 PARP 释放并在 DNA 上形成物理“路障”，当复制叉遇到该路障时，该路障会致命。 Talazoparib 是最有效的 PARP 捕获剂； niraparib 和 olaparib 具有中间捕获作用；尽管具有催化抑制作用，veliparib 的捕获效果较差。
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